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CHICAGO. SPECIALE ‘ASCO 2017’

Larotrectinib, una grande speranza
Farmaco ‘jolly’ contro i tumori rari

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Anche tra i tumori ci sono quelli più rari e purtroppo orfani di terapie. Dal congresso dell’ASCO arrivano però nuove speranze e sono affidate ad un nuovo farmaco orale che sembra efficace su un ampio spettro di tumori rari e meno rari, da quelli pediatrici a quelli dell’adulto. Il larotrectinib, questo il nome della molecola, è stato sperimentato su 17 diversi tipi di tumore in fase avanzata, riscuotendo, nel 76 per cento dei pazienti, una risposta duratura: nell’79 per cento dei pazienti la risposta perdura infatti ancora a distanza di 12 mesi dall’inizio del trattamento. Questo nuovo farmaco è un inibitore delle proteine di fusione TRK (tropomyosin receptor kinase), che sono il frutto di un’alterazione genetica che si verifica quando il gene TRK di una cellula tumorale si ‘fonde’ con un altro gene; le ricerche hanno permesso di stabilire che questo tipo di alterazione si verifica nello 0,5-1 per cento di molti tumori ‘comuni’; ma arriva ad essere presente in oltre il 90 per cento di alcuni tumori rari (quali i tumori delle ghiandole salivari, in una rara forma giovanile di tumore della mammella e nei fibrosarcomi infantili).

“Le fusioni TRK – spiega David Hyman, direttore del settore Early Drug Development del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York – sono rare ma possono riscontrarsi in diversi tipi di tumore”. I risultati di questa ricerca sono rivoluzionari e incarnano la promessa della medicina di precisione, che è quella di trattare il tumore non in base al suo aspetto microscopico o all’organo nel quale si sviluppa, ma sulla base del tipo di mutazione genetica (il tumore è essenzialmente una malattia del DNA) che presenta. “Riteniamo – prosegue Hyman – che l’incredibile risposta dei tumori con le fusioni TRK al larotrectinib supporti il ricorso alla testatura genetica nei pazienti con tumori in fase avanzata, per scoprire se sono portatori di questa anomalia genetica”. Nello studio presentato all’ASCO, i ricercatori hanno valutato 55 pazienti (12 bambini e 43 adulti) portatori di fusioni TRK, arruolati in tre studi di fase I e II; tutti erano affetti da un tumore localmente avanzato o in fase metastatica, insorto a livello del colon, polmoni, pancreas, tiroide, ghiandole salivari, apparato gastrointestinale, oltre a melanomi e sarcomi.

Il 76 per cento di un gruppo di 50 pazienti affetti da 17 tumori diversi ha presentato una risposta a questo farmaco; in 3 piccoli pazienti, affetti da sarcomi non operabili, dopo il trattamento con larotrectinib e la conseguente riduzione di volume dei tumori, è stato possibile effettuare l’intervento chirurgico. A distanza di 12 mesi dall’inizio del trattamento il 79 per cento dei pazienti non presentava una progressione della malattia, cioè continuava a rispondere la farmaco. Finora il paziente che ha presentato la risposta al trattamento di più lunga durata (peraltro ancora in corso) ha tagliato il traguardo dei 25 mesi. Tra gli effetti indesiderati più comuni del trattamento, l’astenia (marcato affaticamento) e le vertigini (attese, visto che la proteina TRK normale ha normalmente un ruolo nel controllo dell’equilibrio). Nessun paziente è stato tuttavia costretto ad interrompere il trattamento per questi problemi.

Vista la risposta ‘trasversale’ da parte dei tumori più disparati a questo farmaco innovativo,  i risultati di questi studi saranno sottomessi dall’agenzia regolatoria americana (FDA) per l’approvazione del larotrectinib che “se approvato – commenta Hyman – potrebbe diventare la prima terapia in assoluto ad essere stata sviluppata e approvata in contemporanea  per l’impiego sia negli adulti che nei bambini”. Sarebbe inoltre la prima terapia a target indicata non per un tumore insorto in un organo specifico, ma per la presenza di un’alterazione molecolare del DNA tumorale, che si verifica in un ampio numero di tumori, non importa in quale organo originati. Nel frattempo, già nel 2016, l’FDA ha accordato al larotrectinib lo stato di ‘breakthrough therapy’ (terapia rivoluzionaria) per il trattamento dei tumori pediatrici e dell’adulto caratterizzati dalla presenza delle fusioni TRK non operabili o per i tumori solidi metastatici che erano peggiorati nonostante il trattamento tradizionale o che non era possibile trattare in nessuna altro modo.

Le fusioni TRK sono state scoperte per la prima volta nel 1982 nel tumore del colon, ma solo in anni recenti, grazie alle nuove tecniche di studio del DNA (sequenziamento di prossima generazione, NGS), è stato possibile effettuare una ricerca sistematica di queste anomalie lungo l’intero genoma. Ad oggi sono stati scoperti oltre 50 diversi geni ‘partner’ che  possono ‘fondersi’ con uno dei tre geni TRK noti (NTRK 1, 2, e 3). Le fusioni TRK sono presenti sin dalle prime fasi di crescita di un tumore e permangono durante tutto lo sviluppo e la diffusione metastatica del tumore. Queste proteine di fusione TRK anomale sono costantemente ‘accese’, mandando così al tumore dei segnali che stimolano le sue cellule a crescere e replicarsi continuamente. “Le fusioni TRK – afferma Hyman – sono come un interruttore di accensione per il cancro”. E il larotrectinib è il primo farmaco costruito su misura per bloccare questo ‘interruttore’. Purtroppo però i tumori possono ‘imparare’ a diventare resistenti al larotrectinib. Ma la ricerca prosegue in questa direzione ed è già in studio un nuovo farmaco mirato al TRK, il LOXO-195, che sarà destinato al trattamento dei pazienti con tumori di nuovo in progressione, dopo un’iniziale risposta al larotrectinib. (MARIA RITA MONTEBELLI)

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Commenti all'articolo

  • masaccio35

    14 Giugno 2017 - 22:10

    In conclusione, io ho capito che questa molecola farmacologica risulta essere efficace solo nello 0,5-1 % di tumori comuni oltre ad esserlo nel 90% dei tumori rari. Quindi la stragrande maggioranza dei tumori normali che non abbiano la mutazione di fusione dei geni TRK , il 99-99,5% affetti da tumori comuni non può avvantaggiarsene. Ringrazio anticipatamente chi può chiarirmi il concetto.

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