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CHICAGO. SPECIALE ‘ASCO 2017’

Terapia del tumore del polmone
ottimi risultati usando alectinib

Secondo lo studio ALEX, presentato al’ASCO e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine alectinib riduce dell’84 per cento le metastasi cerebrali e prolunga la sopravvivenza

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Terapia del tumore del polmoneottimi risultati usando alectinib

Secondo lo studio ALEX, presentato al’ASCO e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine alectinib riduce dell’84 per cento le metastasi cerebrali e prolunga la sopravvivenza

Nei pazienti con tumore del polmone in stadio avanzato, portatori di una particolare mutazione a carico del gene ALK, l’alectinib, un nuovo ALK inibitore, rallenta la progressione del tumore di ulteriori 15 mesi, rispetto alla terapia standard rappresentata dal crizotinib (un inibitore ALK di prima generazione) e riduce dell’84 per cento il rischio di metastasi cerebrali rispetto alla precedente terapia. Sono gli eccezionali risultati dello studio di fase 3 ALEX, presentati all’ASCO e pubblicati in contemporanea sul The New England Journal of Medicine. “E’ lo studio più importante sul tumore del polmone presentato quest’anno all’ASCO – commenta il professor Cesare Gridelli, direttore dell’Oncologia Medica, AO ‘San Giuseppe Moscati’ di Avellino e presidente dell’Associazione Italiana di Oncologia Toracica – e riguarda un gruppo particolare di pazienti affetti da carcinoma non a piccole cellule metastatico, con una particolare alterazione genetica. Sono pazienti prevalentemente non fumatori e in giovane età e la loro è una forma tumorale molto aggressiva che ha una prognosi pessima con la chemioterapia e non risponde in genere all’immunoterapia. L’arrivo del crizotinib (un ALK-inibitore) ha allungato di molto la sopravvivenza di questi pazienti; ma questo farmaco ha due problemi: il 60 per cento di questi pazienti sviluppano metastasi cerebrali perché il crizotinib arriva al cervello ma poi viene ri-espulso attraverso la barriera ematoencefalica, con conseguenze facilmente immaginabili sulla qualità di vita e sulla durata della sopravvivenza. Questo farmaco dà inoltre problemi di tollerabilità”.

Solo il 5 per cento dei tumori polmonari cosiddetti ‘non a piccole cellule’ (NSCLC) presentano un riarrangiamento del gene ALK, che si fonde con un altro gene. In Italia se ne diagnosticano circa 1.000 nuovi casi l’anno, su un totale di 40 mila casi di tumori del polmone. Il crizotinib è stato il primo farmaco studiato apposta per colpire il gene ALK ed viene utilizzato da 6 anni a questa parte; ma sebbene la maggior parte dei pazienti risponda inizialmente alla terapia, nell’arco di un anno circa diventa resistente alla terapia. L’alectinib è un ALK inibitore di nuova generazione, più potente del crizotinib. “ALEX è il primo studio ad aver confrontato ‘testa a testa’ l’alectinib con il crizotinib nei pazienti con tumore polmonare ALK-positivo – spiega Alice T. Shaw, principale autrice dello studio e direttore dell’Oncologia Toracica presso il Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston – L’alectinib si è rivelato particolarmente efficace nel controllare e prevenire le metastasi cerebrali di questo tumore, che hanno un impatto negativo molto importante sulla qualità di vita di questi pazienti”.

Per questo studio internazionale che ha coinvolto 31 Paesi, sono stati arruolati 303 pazienti con tumore polmonare ALK-positivo in stadio IIIB-IV, assegnati in maniera randomizzata al trattamento con alectinib o crizotinib; nessuno di loro era stato trattato in precedenza con altri farmaci. L’alectinib si è dimostrato in grado di ridurre la progressione del tumore e la mortalità del 53 per cento in più rispetto al crizotinib, prolungando di ulteriori 15 mesi la sopravvivenza media dei pazienti prima della progressione del tumore (la progressione libera da malattia è stata di 25,7 mesi con alectinib, rispetto ai 10,4 mesi ottenuta con crizotinib). “Nessuno poteva immaginare che sarebbe stato possibile ottenere dei risultati così importanti – commenta la Shaw – La maggior parte delle terapie a target per il tumore del polmone dà nella migliore delle ipotesi una sopravvivenza libera da progressione del tumore di 12 mesi circa”.

Ma forse, ancora più importante del risultato di questo prolungamento eccezionale della sopravvivenza libera da progressione di malattia, è quello ottenuto da alectinib sulle metastasi cerebrali. Il nuovo farmaco si è infatti dimostrato molto più efficace del crizotinib nel prevenire le metastasi cerebrali, perché penetra meglio nel cervello. Dopo 12 mesi di trattamento le metastasi cerebrali erano presenti in appena il 9 per cento dei pazienti trattati con alectinib, contro il 41 per cento di quelli trattati con crizotinib. Gli effetti collaterali più frequenti con l’alectinib sono stati fatigue, stipsi, dolori muscolari ed edemi. Il crizotinib invece causa prevalentemente disturbi gastro-intestinali e aumento delle transaminasi epatiche. Il fatto che questo ALK-inibitore di seconda generazione sia riuscito a bloccare la progressione della crescita del tumore polmonare in fase avanzata per oltre due anni, prevenendo al tempo stesso la comparsa di metastasi cerebrali, rappresenta un risultato di tutto rilievo in un tumore molto difficile da trattare. Alectinib tra l’altro è un farmaco in compresse, che si assume due volte al giorno.

Lo studio ALEX ha utilizzato l’alectinib in prima linea di trattamento e i risultati ottenuti verranno sottomessi all’autorità regolatoria europea con la richiesta di approvazione per l’uso del farmaco in prima linea di trattamento (attualmente l’EMA lo ha approvato per la seconda linea di trattamento dopo la progressione con crizotinib). La Food and Drug Administration americana nel settembre 2016 ha concesso ad alectinib la Breakthrough Therapy Designation (BTD – designazione di terapia fortemente innovativa) per il trattamento di pazienti affetti da tumore polmonare ‘non a piccole cellule’ (NSCLC) ALK-positivo, in stadio avanzato, non sottoposti precedentemente a trattamento con un inibitore di ALK. In Giappone e negli Stati Uniti il farmaco è approvato per la prima e la seconda linea di trattamento. In Europa alectinib è stato approvato per il trattamento in seconda linea dei pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo solo lo scorso febbraio. “In Italia – ricorda Gridelli – il farmaco non è ancora sul mercato ma Roche, l’azienda produttrice, lo sta da poco rendendo disponibile per uso compassionevole in seconda linea. Questo prevede lunghe pratiche burocratiche, ma questi pazienti non possono aspettare perché questi tumori sono molto aggressivi. Un altro grave problema è rappresentato dal fatto che in Italia e soprattutto al sud, molto spesso non viene fatta la tipizzazione molecolare dei tumori (cioè la ricerca di mutazioni ALK o EGFR) e questi pazienti vengono dunque ancora trattati con la chemioterapia, privandoli così della possibilità di accedere a queste terapie innovative”. (MARIA RITA MONTEBELLI)

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