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25 OTTOBRE 2017

Mielodisplasie: malattie rare
complesse e molto eterogenee

Parla il professor Matteo della Porta, responsabile della sezione Leucemie dell’UO Ematologia dell’Humanitas Cancer Center, in occasione della giornata mondiale sulle sindromi mielodisplastiche

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Il professor Matteo della Porta

Il professor Matteo della Porta

In occasione dell’evento organizzato a Roma all’Istituto Superiore di Sanità per la giornata mondiale sulle sindromi mielodisplastiche che si celebra in tutto il mondo oggi, 25 ottobre, abbiamo intervistato il professor Matteo della Porta, responsabile della sezione Leucemie dell’UO Ematologia dell’Humanitas Cancer Center, intervenuto al convegno dell’Associazione Italiana dei Pazienti con Sindrome Mielodisplastica (AIPaSiM) e reso possibile grazie al contributo non condizionato di Celgene .

Qual è l’incidenza delle sindromi mielodisplastiche e qual è l’età più colpita?

Le sindromi mielodisplastiche (Mds) sono patologie molto più frequenti dopo i 70 anni di età e hanno un’incidenza in Europa di 1 persona ogni 12-13 mila abitanti. In Italia si registrano dunque ogni anno circa 3.000 nuovi casi l’anno di questa malattia. Molto probabilmente però questa stima di prevalenza e incidenza è al ribasso perché moltissimi casi non ricevono un corretto inquadramento diagnostico e che vengono dunque avviati a trattamenti che potrebbero migliorare qualità e aspettativa di vita di questi pazienti.

Quali problemi comportano le sindromi mielodisplastiche?

I pazienti con Mds hanno essenzialmente due problemi, presenti in diverso grado di severità in tutti i pazienti: l’insufficienza midollare cioè la scarsità di cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine)  e il rischio di evoluzione in leucemia. Nonostante questi problemi  siano presenti in tutti i pazienti, la severità di malattia è molto diversa da caso a caso. Si va da casi che hanno la stessa aspettativa di vita della popolazione generale della stessa età, a casi che invece hanno una rapidissima evoluzione in leucemia acuta nel giro di pochi mesi. Vista la grande eterogeneità dei casi è fondamentale costruire la prognosi sul singolo paziente e questo è un lavoro che va fatto in modo accurato per cercare di capire qual è il peso  della malattia in termini di salute, qualità di vita e aspettativa di vita nella singola persona che abbiamo di fronte in ambulatorio.

Di quali farmaci disponiamo per il trattamento delle Mds?

Per quanto riguarda i trattamenti, bisogna distinguere tra pazienti il cui problema principale è l’insufficienza midollare, cioè la scarsità di cellule di sangue nel periferico e quelli che vanno incontro ad un’evoluzione leucemica. Sappiamo oggi che nei pazienti con insufficienza midollare e un basso rischio di progressione a malattia leucemica, ricevere un alto numero di trasfusioni regolarmente rappresenta il fattore prognostico negativo più importante; in questi pazienti dunque tutti i trattamenti devono essere volti a correggere l’anemia, migliorando così la loro qualità di vita e l’aspettativa di vita. C’è poi una fetta di pazienti (20-25 per cento dei casi) in cui la malattia è molto più aggressiva e il punto importante del trattamento diventa dunque quello di evitare l’evoluzione leucemica. Qui abbiamo a disposizione un ventaglio di trattamento differenti. Fino a 70 anni i pazienti eleggibili possono fare un trapianto di midollo; per quelli che non hanno la possibilità di accedere ad un trapianto, la ricerca farmacologica e scientifica sta offrendo un numero crescente di nuovi trattamenti che possono aiutare a migliorare qualità e aspettativa di vita. Il trattamento di riferimento per i pazienti non candidati al trapianto e ad alto rischio è rappresentato dall’ipometilante è azacitidina che restituisce un equilibrio nel midollo a favore delle cellule sane, riducendo la quantità di cellule leucemiche, spesso anche per un periodo di tempo considerevole e aumentando il numero di cellule del sangue periferico, quindi migliorando l’anemia e i sintomi del paziente. Grandissima innovazione c’è in questo momento sui farmaci per il trattamento dell’anemia che è il fattore prognostico e di impatto maggiore sulla qualità di vita più importante nei pazienti a basso rischio di evoluzione leucemica. In questo campo abbiamo dei farmaci estremamente efficaci. Il primo farmaco storico è l’eritropoietina, che è in grado, se selezioniamo bene il paziente, di migliorare moltissimo il quadro dell’anemia anche per un tempo molto prolungato. Ci sono poi due categorie di farmaci emergenti che stanno facendo capire come il trattamento in futuro andrà personalizzato in base alle caratteristiche genetiche della malattia nel singolo caso. La lenalidomide ad esempio funziona molto bene nel trattamento dell’anemia per i pazienti che hanno una specifica alterazione del cromosoma 5. Ci sono poi alcuni farmaci in sviluppo, come gli inibitori del pathway TGF-beta che sembrano molto efficaci nel trattamento dell’anemia nelle Mds con sideroblasti ad anello, che hanno specifiche mutazioni a livello del DNA. Ci stiamo dunque avvicinando ad uno scenario nel quale anche il trattamento dell’anemia andrà stratificato molto probabilmente in base alle caratteristiche molecolari e genetiche di ciascun paziente.

Qual è la causa di morte dei pazienti con MDS?

Il 20-25 per cento dei pazienti muore per leucemia. Il restante 75-80 per cento per complicanze legate all’anemia e alle infezioni.

Come sono considerate le Mds all’interno dei Lea?

Sono stati fatti moltissimi passi per un riconoscimento specifico di questa malattia. Il carico assistenziale in termini di bisogni sanitari per un paziente con MDS non è inferiore a quello di uno con leucemia acuta, anche perché parliamo di pazienti anziani, fragili, nella maggior parte dei casi malati cronici e abbiamo visto che i problemi clinici maggiori della terapia sono estremamente rilevanti in termini di necessità assistenziali. Quindi è una malattia che ha necessità specifiche. Anche i farmaci che stiamo utilizzando in questo momento sono specifici della biologia della malattia e meno mutuati da altre  patologie. C’è quindi una necessità di specificità. Per le Mds c’è stato un importante riconoscimento nel senso che è stato identificato un codice specifico, quello di ‘malattia rara neoplastica’ che sarà molto utile perché intanto ci permetterà di capire qual è l’esatta epidemiologia della malattia a livello nazionale; inoltre è un riconoscimento importante per quello che significa in termini di strategie sanitarie avere a che fare con una malattia  neoplastica rara. Per quanto riguarda i Lea ci sono stati importanti riconoscimenti soprattutto in termini di  diagnosi e prognosi. Per queste malattie, come  visto, c’è un problema di diagnosi, cioè forse diagnostichiamo male e poco i pazienti con Mds e la prognosi  inoltre è molto difficile da determinare perché è molto varia. Abbiamo evidenze negli ultimi 10 anni che lo studio del genoma neoplastico, cioè del Dna tumorale nel sangue o nel midollo osseo, ci dà un aiuto importantissimo in termini nell’individuazione di mutazioni a livello del Dna. Sono stati infatti individuati  alcuni geni che sono mutati molto frequentemente in questi pazienti, quindi trovarli ci aiuta molto nell’identificare pazienti con questa diagnosi. Altri geni sono molto utili per capire l’aggressività biologica della malattia; alcuni geni contraddistinguono i pazienti che probabilmente non evolveranno mai in leucemia acuta, mentre altri geni indicano una malattia aggressiva dove sarà probabile l’evoluzione leucemia. Questi test, che si fanno solo con tecniche di sequenziamento genetico di nuova generazione, sono stati riconosciuti come rimborsabili, come elemento sanitario indispensabile per le mielodisplasie e questo è estremamente importante.

Le sindromi mielodisplastiche sono state incluse negli European Reference Network (Ern); prevede che questo gioverà alla conoscenza di queste patologie e alla cura dei pazienti?

A livello europeo c’è stato un movimento di tutte le società scientifiche  e di tutti i sistemi sanitari per creare un network riconosciuto dalla Commissione Europea che fosse specificamente interessato allo studio delle mielodisplasie e di tutte le altre neoplasie mieloidi, cioè di tutti i tumori del sangue derivanti dalla cellula staminale, come le mielodisplasie. Questo network si chiama 'EuroBloodNet' ed è un network a fortissima componente italiana; alcuni istituti italiani, come l’Humanitas sono stati addirittura soci fondatori di questo network. E’ un network che lavorerà specificamente per creare dei dati di epidemiologia, ma anche una rete diagnostica e assistenziale capillare sul territorio europeo che possa offrire ai pazienti degli standard di diagnosi e cura sufficientemente adeguati alle esigenze specifiche di questi pazienti. Il presidente al momento è un francese (il professor Pierre Fenaux di Parigi).

Esiste un registro italiano delle Mds e lo ritiene utile?

Sia la parte scientifica che sanitaria ematologica si è mossa nel caso delle mielodisplasie in maniera molto coesa. E’ stata una delle prime malattie del sangue in cui c’è stato un movimento davvero nazionale per creare dei registri di malattia e per creare delle reti di patologia specifica che possano garantire ai pazienti un accesso ai centri che abbiano una qualità sufficiente per trattare questi pazienti e soprattutto accesso a diagnosi e cure adeguate su tutto il territorio nazionale. La situazione italiana è al momento questa: ci sono delle reti di patologia, specifiche per le sindromi mielodisplastiche, come la fondazione italiana per le Mds, la rete ematologica lombarda, la rete laziale, la rete veneta, quella pugliese, e così via. La maggior parte di queste reti ha sviluppato dei registri di malattia specifici per le Mds e noi con un finanziamento scientifico nazionale (erogato da tre aziende: Novartis, Celgene, Janssen) stiamo mettendo in collegamento informatico tutti questi registri in maniera da avere un unico contenitore italiano che raccolga tutti i pazienti italiani con Mds. Per farlo ci avvaliamo di una struttura che si chiama ‘i2b2’, sviluppata ad Harvard, che la piattaforma informatica più importante per l’integrazione dei dati di biologia e bedside che esista al mondo. Abbiamo creato una versione specifica per l’ematologia e la stiamo mettendo a disposizione di tutti questi registri in modo che siano in collegamento formale tra di loro. In questo siamo all’avanguardia in Europa.

Quali sono i centri di riferimento italiani per la cura di queste patologie?

Ci sono reti di patologia molto specifiche sulle Mds che sono in grado, in qualsiasi parte del territorio nazionale, di indicare qual è il centro più vicino al paziente, che abbia determinati requisiti di qualità per la diagnostica di questa malattia. E’ una cosa molto importante perché le Mds sono delle malattie che hanno bisogno di una continuità territoriale. Il paziente anziano che trasfonde molto e deve fare trattamenti per l’anemia non è pensabile che  debba spostarsi, che venga sradicato di centinaia di chilometri dal proprio domicilio per accedere ad un  servizio di qualità. Scopo di queste reti è anche di distribuire in modo capillare competenze sul territorio nazionale al servizio dei pazienti.

Come fa il paziente ad accedere a questa informazioni?

Scopo delle reti è che tutti i pazienti possano accedere in maniera privilegiata ai centri di quella rete che si occupano di Mds. La rete mette a disposizione un collegamento immediato con un centro di riferimento per quella malattia. Il tramite in questo momento è ancora il medico, ma stiamo cercando attraverso le associazioni pazienti di diffondere questa conoscenza delle reti a livello più ampio e sociale, per far sì che il paziente possa accedere anche autonomamente ad un centro che sia competente, se c’è questo sospetto clinico.

Che ruolo ha la ricerca italiana nel campo delle Mds?

La ricerca italiana ha avuto un ruolo fondamentale nello scoprire tutti questi aspetti biologici e genetici della malattia che sono di enorme aiuto per giungere ad una diagnosi corretta ma che aiutano anche  a capire come funzionano i farmaci. (PIERLUIGI MONTEBELLI)

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