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CHICAGO. SPECIALE ASCO 2018/1

Arriva la terapia ‘tripletta’
contro il mieloma multiplo

Due studi pubblicati sul New England Journal of Medicine portano all’approvazione italiana di una nuova terapia innovativa per il mieloma multiplo presentata al congresso ASCO in corso a Chicago

2 Giugno 2018

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Arriva la terapia ‘tripletta’ contro il mieloma multiplo

Tre farmaci insieme, tre vantaggi mai ottenuti prima in pazienti con mieloma multiplo in termini di sopravvivenza libera da malattia in tutte le categorie di pazienti, elevata probabilità di risposta e ottima tollerabilità del farmaco. Aggiungere daratumumab, primo anticorpo monoclonale della classe degli anti-CD38, alle due diverse combinazioni di terapia attualmente in uso, significa cambiare il decorso, cambiare la carte in tavola di una malattia che è caratterizzata da multiple ricadute ed è, per questo motivo, difficile da controllare. La triplice terapia contenente daratumumab, infatti, a 12 mesi ha aumentato dal 27 al 62 per cento la sopravvivenza libera da progressione di malattia, con una riduzione del 64 per cento del rischio di progressione del mieloma o di morte: lo ha dimostrato lo studio Castor. Nello studio Pollux, l’altra triplice combinazione con daratumumab ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione di malattia dal 60 all’83 per cento, con una riduzione del rischio di progressione del mieloma o di morte del 63 per cento. Nei due studi questi risultati sono stati riscontrati in modo costante in tutte le categorie di pazienti, indipendentemente dalle loro caratteristiche e dalle terapie ricevute in prima linea o in quelle successive. Infine, essendo l’anticorpo monoclonale ben tollerato, combinare daratumumab alle associazioni di terapia standard non solo non aggiunge tossicità significativa, e quindi conseguenze negative sulla vita del paziente, ma addirittura può migliorarne la qualità di vita. “Questi risultati – spiega il professor Michele Cavo, direttore dell’Istituto di Ematologia Seràgnoli dell’Università di Bologna – sono dovuti alle caratteristiche di daratumumab, primo anticorpo monoclonale anti CD-38 disponibile ad oggi, dotato di un meccanismo di azione che determina la morte delle cellule tumorali sia direttamente che indirettamente, modulando il sistema immunitario e indirizzandolo ad aggredire il tumore. In questo modo il paziente avrà probabilità maggiori di rispondere alla terapia, risponderà più rapidamente e manterrà la risposta per un periodo di tempo più lungo”. Le evidenze scientifiche emerse hanno portato all’approvazione italiana di daratumumab  per la seconda linea di trattamento, con il riconoscimento di terapia innovativa da parte di Aifa. Gli studi sono stati presentati al congresso americano ASCO di oncologia, in corso a Chicago.

“Il mieloma multiplo – continua il professor Cavo – è un tumore del midollo osseo caratterizzato da un’incontrollata proliferazione di plasmacellule e da un’eccessiva produzione di immunoglobuline presenti nel sangue e/o nelle urine. Ogni anno i nuovi casi sono circa 5.000-5.500 e l’età media dei pazienti è pari a circa 70 anni, con un terzo delle diagnosi poste dopo i 75 anni. Circa un terzo dei pazienti riceve la diagnosi per caso, dopo un normale check-up di laboratorio; purtroppo, però, già all’esordio della malattia è documentabile una patologia scheletrica, conseguenza del tumore, nel 70-80 per cento dei casi, mentre il 15-20 per cento  dei pazienti ha un’insufficienza renale causata dalla malattia. In base a queste, ed altre, caratteristiche di presentazione del mieloma, deve essere iniziata immediatamente la terapia, che può comprendere o meno il trapianto di cellule staminali. Durante la storia naturale del mieloma è, tuttavia, frequente che uno o più cloni di cellule non responsive alla terapia utilizzata, eventualmente già presenti – seppure minoritari – al momento della diagnosi, diventino predominanti provocando la ricaduta, o progressione, della malattia e costringendo l’ematologo ad iniziare una terapia diversa dalla precedente. Disporre ad ogni successiva ricaduta del mieloma di farmaci efficaci e dotati di un meccanismo di azione diverso da quello dei farmaci precedenti è fondamentale per potere offrire ai pazienti terapie di seconda o terza linea che siano in grado di controllare la malattia a medio e lungo termine”. 

Daratumumab, riconosce il suo bersaglio (la glicoproteina CD38) espresso sulle cellule tumorali, ed ha una doppia efficacia perché oltre a eliminare direttamente le cellule neoplastiche è anche in grado di ‘risvegliare’ il sistema immunitario, spesso reso silente dal tumore, reindirizzando la risposta contro le cellule neoplastiche, e non consentendo loro di ‘nascondersi’ dalle difese dell’organismo. Grazie a questo meccanismo d’azione il paziente risponde meglio alle cure e ha meno complicanze; il duplice effetto sul tumore e sul sistema immunitario ha portato perciò a sperimentare daratumumab, utilizzato finora da solo e soltanto dalla terza linea di terapia in poi, in associazione con due combinazioni standard di farmaci già in uso. “I risultati ottenuti sono stati davvero notevoli – aggiunge Cavo – e a 12 mesi dall’inizio della terapia hanno evidenziato un sostanziale raddoppiamento della probabilità di sopravvivenza libera da progressione di malattia con le ‘triplette’ rispetto alle combinazioni standard. Sulla base di questi risultati, le agenzie regolatorie internazionali e nazionali hanno approvato l’uso delle due ‘triplette’ con daratumumab a partire già dalla seconda linea di terapia per pazienti che abbiano ricevuto almeno un precedentemente trattamento. La combinazione all’interno della stessa terapia di farmaci dotati di diversi meccanismi d’azione consente, inoltre, di aumentare significativamente la probabilità della risposta al trattamento e la profondità della risposta. L’obiettivo attuale delle terapie del mieloma multiplo, anche in fase di ricaduta, è infatti la negativizzazione della malattia minima residua (MRD negatività), ossia l’assenza di cellule tumorali dimostrabili con tecniche di biologia molecolare che possono individuarne anche una soltanto fra centomila o un milione di cellule normali. Le ‘triplette’ contenenti daratumumab hanno per la prima volta consentito di raggiungere questo risultato in percentuali variabili, e sino al 25 per cento, dei pazienti con mieloma ricaduto o refrattario alle precedenti terapie. In aggiunta, i benefici offerti dalle triplette contenenti daratumumab sono stati osservati indipendentemente dall’età o sesso dei pazienti, dalle caratteristiche della malattia o dalle terapie impiegate in precedenza. Infine, non bisogna dimenticare la buona tollerabilità degli anticorpi monoclonali in generale, e di daratumumab in particolare: aggiungerlo alle combinazioni standard già in uso non modifica la tossicità, ma aumenta le probabilità di successo della terapia”. (ANDREA COEN TIRELLI)

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