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Chicago. Speciale ASCO 2018/9

Melanoma BRAF-mutato avanzato
encorafenib+binimetinib funzionano

L’associazione dei due farmaci di Pierre Fabre determina una sopravvivenza globale mediana di 33,6 mesi. I dati dimostrano un impiego limitato dell’immunoterapia dopo lo studio in tutti i gruppi in trattamento

17 Giugno 2018

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Professor Paolo Ascierto

Professor Paolo Ascierto

Gli esperti hanno commentato assai positivamente i risultati dello studio COLUMBUS di Fase 3 resi noti nel corso della presentazione orale al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago sull'associazione encorafenib e binimetinib nel melanoma BRAF-mutato avanzato, al punto che questi sono stati selezionati per il programma 'Best of ASCO'. L'assocazione di Pierre Fabre e del suo partner Array BioPharma Inc. ha dimostrato una sopravvivenza globale mediana di 33,6 mesi rispetto a 16,9 mesi in pazienti in trattamento con vemurafenib in monoterapia. Il trattamento con encorafenib e binimetinib in associazione ha ridotto il rischio di morte rispetto a vemurafenib in monoterapia. L’efficacia di vemurafenib osservata nel braccio di controllo è risultata inoltre coerente con i dati storici offrendo una ulteriore validazione della popolazione di pazienti e dei risultati osservati nello studio COLUMBUS: inoltre la sopravvivenza globale mediana a due anni con la terapia di combinazione era del 58 per cento. I dati dimostrano un impiego limitato dell’immunoterapia dopo lo studio, e sono pertanto coerenti con altri studi pivotal sugli inibitori di BRAF e MEK nel melanoma BRAF-mutato avanzato.

“Questi dati indicano che, indipendentemente dal gruppo di trattamento, nel successivo impiego dell’immunoterapia era simile, e che pertanto è improbabile che i trattamenti utilizzati dopo lo studio abbiano contribuito ai risultati di sopravvivenza globale mediana osservati - ha affermato il professor Reinhard Dummer dell’Università di Zurigo, autore principale dello studio e vicepresidente del Dipartimento di Dermatologia dell’Ospedale Universitario di Zurigo in Svizzera - Siamo stati lieti di aver presentato all’ASCO questi dati, che confermano le precedenti analisi dei dati dello studio COLUMBUS e rafforzano ulteriormente la nostra convinzione che encorafenib e binimetinib possano rappresentare una nuova promettente opzione terapeutica per i pazienti con melanoma BRAF-mutato avanzato”. Inoltre, i risultati di sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) dei pazienti in trattamento con l’associazione di encorafenib e binimetinib sono rimasti coerenti con quanto precedentemente dimostrato: 14,9 mesi contro 7,3 mesi per i pazienti trattati con vemurafenib.

“Si tratta di una target therapy di nuova generazione, con un profilo farmaco dinamico più favorevole rispetto alle altre combinazioni – precisa Paolo Ascierto, presidente della 'Fondazione Melanoma' e direttore Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli - e che associa agli ottimi risultati di efficacia un profilo di sicurezza migliore: meno febbre e meno fotosensibilità”. Come precedentemente comunicato, l’associazione di encorafenib e binimetinib è generalmente ben tollerata. Gli eventi avversi di grado 3-4 comparsi in più del 5 per cento dei pazienti in trattamento con l’associazione sono stati un aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT; 9 per cento), un aumento della creatina fosfochinasi (CK; 7 per cento) e ipertensione (6 per cento). Nei pazienti in trattamento con l’associazione di encorafenib e binimetinib l’incidenza di eventi avversi d’interesse particolare, di qualsiasi grado, definita in base alle tossicità normalmente associate ai trattamenti inibitori di BRAF+MEK disponibili in commercio, ha incluso: rash (22 per cento), retinopatia sierosa con distacco dell’epitelio pigmentato della retina (20 per cento), piressia (18 per cento) e fotosensibilità (5 per cento). I risultati integrali della Parte 1 dello studio COLUMBUS sono stati pubblicati su 'The Lancet Oncology'.

Il melanoma. Il melanoma metastatico è il tipo di tumore della pelle più aggressivo e con prognosi infausta, associato a bassi tassi di sopravvivenza. Ci sono circa 200 mila i nuovi casi di melanoma diagnosticati in tutto il mondo ogni anno, la metà dei quali circa presenta mutazioni BRAF, un bersaglio chiave nel trattamento del melanoma metastatico.

Lo studio COLUMBUS. Si tratta di uno studio internazionale, randomizzato, di Fase 3, in aperto, suddiviso in due parti che valuta l'efficacia e la sicurezza dell’associazione di encorafenib e binimetinib verso vemurafenib in monoterapia o encorafenib in monoterapia in 921 pazienti affetti da melanoma localmente avanzato non operabile o metastatico con mutazione BRAFV600. Sono stati ammessi allo studio pazienti precedentemente trattati con immunoterapia e anno partecipato allo studio oltre 200 centri tra Nord America, Europa, Sud America, Africa, Asia e Australia. I pazienti sono stati randomizzati in due parti:

● Nella parte 1, 577 pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere l’associazione di encorafenib 450 mg una volta al giorno e binimetinib 45 mg due volte al giorno (COMBO450), encorafenib 300 mg una volta al giorno (ENCO 300) o vemurafenib 960 mg due volte al giorno in monoterapia. La dose di encorafenib nel braccio di combinazione è stata del 50 per cento superiore rispetto alla dose massima tollerata di 300 mg in monoterapia. È stato possibile utilizzare una dose più alta di encorafenib grazie alla migliore tollerabilità quando somministrato in associazione a binimetinib. L'endpoint primario dello studio COLUMBUS è il confronto della sopravvivenza libera da progressione mediana (mPFS) tra COMBO450 e vemurafenib. La mPFS è determinata in base alla valutazione del tumore (Criteri RECIST versione 1.1) eseguita mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari includono il confronto tra la mPFS di ENCO300 e quella di COMBO450 e il confronto tra l’OS di COMBO450 e quella del solo vemurafenib.

● I risultati della parte 1 dello studio COLUMBUS pubblicati quest’anno su The Lancet Oncology (on line a Marzo 2018, stampato a Maggio 2018), hanno dimostrato che la mPFS nel braccio COMBO450 è più che raddoppiata nei pazienti con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAF, con una mPFS di 14.9 mesi rispetto ai 7.3 mesi osservati con vemurafenib. Nel confronto secondario della mPFS di COMBO450 verso ENCO300, ENCO300 ha dimostrato una mPFS di 9.6 mesi.

● Nella parte 2, 344 pazienti sono stati randomizzati 3:1 per il trattamento con encorafenib 300 mg una volta al giorno più binimetinib 45 mg due volte al giorno (COMBO300) o ENCO300 una volta al giorno. La parte 2 è stata disegnata per fornire ulteriori dati per la valutazione del contributo apportato da binimetinib all’associazione di encorafenib e binimetinib. Poiché il confronto, nella parte 1 dello studio, dell'endpoint secondario rappresentato dalla mPFS del braccio COMBO450 e del braccio ENCO 300 non ha raggiunto la significatività statistica, l'analisi pianificata della sopravvivenza globale mediana è descrittiva. (ANDREA COEN TIRELLI)

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