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SICUREZZA PRIMA DI TUTTO

Biosimilari di seconda generazione
da introdurre con attenta gradualità

11 Gennaio 2015

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Sulla base delle attuali norme sui biosimilari, emanate a livello europeo e nazionale, che cosa è un farmaco biosimilare e quali sono le implicazioni nella gestione clinica del paziente?

Nell’emanare le linee guida che normano lo sviluppo dei farmaci biosimilari, l’Autorità Regolatoria Europea (EMA) ha necessariamente dovuto fare riferimento al concetto di biosimilarità, poiché i farmaci biosimilari, come del resto tutti i farmaci ottenuti con tecnologie di “ingegneria genetica”, sono molecole complesse di natura proteica che si possono produrre solo per mezzo di processi di sintesi biologica. Tali processi sono svolti da cellule viventi, che vengono manipolate geneticamente per fare in modo che esse producano la proteina-farmaco di interesse. Il problema è che, mentre i processi di chimica industriale possono produrre molecole sempre identiche, i processi di sintesi biologica delle cellule sono inevitabilmente soggetti a fattori di variabilità che possono determinare la biosintesi di molecole proteiche simili ma, di fatto, non identiche. In altri termini, se due sistemi cellulari diversi vengono manipolati geneticamente in modo da produrre la stessa proteina-farmaco, a causa delle differenze biologiche che caratterizzano i due sistemi cellulari è molto difficile e di fatto impossibile, che essi producano molecole identiche. In teoria, a livello clinico, due molecole simili, ma non identiche, della stessa proteina-farmaco potrebbero indurre effetti diversi sia in termini di efficacia sia di sicurezza. È per questa ragione che l’Autorità Regolatoria Europea impone ai produttori di farmaci biosimilari un processo di sviluppo altamente controllato e verificato, a più livelli, e li obbliga a dimostrare che il farmaco biosimilare, anche se non identico al biofarmaco originatore, non si discosta da questo in maniera rilevante dal punto di vista delle proprietà farmacologiche, dell’efficacia e della sicurezza.

 

Uno dei punti di maggiore dibattito è rappresentato dalla possibilità, in base al regolamento EMA, di ‘trasferire’ al biosimilare, attraverso l’esercizio di comparabilità, le indicazioni terapeutiche approvate per il farmaco originatore (la cosiddetta estrapolazione). Da un punto di vista farmacologico quali potrebbero essere le implicazioni?

L’EMA impone che il farmaco biosimilare e il biofarmaco originatore di riferimento siano posti a confronto per mezzo di almeno uno studio clinico, che deve dimostrare che i due medicinali si equivalgono sia per la loro capacità di curare una determinata malattia che per il loro rischio di provocare effetti indesiderati (equivalenza terapeutica). Tale studio deve essere svolto su pazienti affetti da una patologia per la quale il biofarmaco originatore ha ottenuto in precedenza l’indicazione (ovvero è stato approvato sulla base dei risultati di studi clinici specifici). Se lo studio dimostra l’equivalenza terapeutica, il farmaco biosimilare potrà essere autorizzato e impiegato nei pazienti per la stessa indicazione del biofarmaco originatore. Tuttavia, se il biofarmaco originatore è stato approvato per più di una indicazione terapeutica (per ciascuna delle quali è stato necessario dimostrare la sua efficacia per mezzo di studi clinici su pazienti), l’EMA può decidere di autorizzare l’uso del farmaco biosimilare anche per la cura di quelle malattie per le quali non è stato eseguito uno studio clinico di confronto diretto con il biofarmaco originatore. Questa procedura, denominata ‘estrapolazione’ delle indicazioni terapeutiche, si basa sul presupposto che i risultati, acquisiti nel processo di confronto tra biosimilare e biofarmaco originatore (esercizio di comparabilità), consentano di predire che il farmaco biosimilare agirà con lo stesso meccanismo di azione e con la stessa efficacia del biofarmaco originatore in tutte le malattie per le quali l’originatore era stato in precedenza autorizzato. Dal punto di vista farmacologico, la procedura di estrapolazione pone due problemi principali: il meccanismo di azione che giustifica l’efficacia terapeutica nelle diverse malattie potrebbe non essere identico, ovvero, in alcune patologie all’efficacia potrebbero contribuire meccanismi aggiuntivi, secondari rispetto al meccanismo principale; pazienti affetti da patologie diverse potrebbero avere una diversa propensione a sviluppare effetti indesiderati, per esempio, una diversa capacità di sviluppare risposte immunitarie nei confronti del farmaco. In teoria, il verificarsi di queste circostanze potrebbe comportare profili di efficacia e/o sicurezza diversi rispetto a quelli attesi nei pazienti con patologie per le quali il farmaco biosimilare è stato autorizzato tramite estrapolazione dell’indicazione. Questa procedura è oggetto di accesi dibattiti e dà adito ad incertezze che possono giustificare perché, per lo stesso farmaco biosimilare, alcune indicazioni estrapolate siano state autorizzate dall’EMA, ma non siano state invece approvate da Autorità Regolatorie extra-europee.

 

Con riferimento alla disponibilità di dati clinici pubblicati e alla esperienza post-commercializzazione dei biosimilari, ritiene che esistano differenze significative di impiego allo stato attuale tra i biosimilari di prima generazione ed i biosimilari degli anticorpi monoclonali di seconda generazione, di prossimo ingresso sul mercato?

A distanza di circa dieci anni dall’introduzione nel mercato farmaceutico dei farmaci biosimilari di prima generazione (per es. ormone della crescita, eritropoietina, fattore di stimolazione midollare), è possibile sostenere che l’esperienza clinica accumulata con questi farmaci, soprattutto in area europea, sia molto rassicurante, tanto in termini di efficacia terapeutica che dal punto di vista della loro sicurezza di impiego. Di fatto, con i farmaci biosimilari di prima generazione non si sono verificati, ad oggi, particolari ‘incidenti di percorso’, e la letteratura scientifica prodotta sull’utilizzazione di questi medicinali nella pratica clinica dopo la loro autorizzazione suggerisce che siano stati ottenuti risultati soddisfacenti anche nei pazienti trattati con i biosimilari per indicazioni terapeutiche estrapolate. Tuttavia i farmaci biosimilari di seconda generazione, di fatto rappresentati dagli anticorpi monoclonali, sono caratterizzati da gradi di complessità molecolare e farmacologica ancora più elevati rispetto ai biosimilari di prima generazione. Per questa ragione, se, da un lato, l’esperienza favorevole acquisita con i biosimilari di prima generazione incoraggia un cauto ottimismo, dall’altro, è opportuno non esprimere giudizi azzardati finché non saranno disponibili dati attendibili sulle esperienze condotte nella pratica clinica con questi nuovi farmaci. A mio giudizio, l’introduzione dei farmaci biosimilari di seconda generazione nella pratica clinica dovrà avvenire gradualmente, sotto la responsabilità e l’attento monitoraggio dei medici, soprattutto per le indicazioni autorizzate con la procedura dell’estrapolazione. In questo contesto, un ruolo molto importante sarà svolto da un’attenta, responsabile e consapevole attività di farmacovigilanza, che rappresenta sempre un mezzo efficiente per mettere in evidenza situazioni di mancata efficacia o di profili di sicurezza anomali rispetto a quelli attesi. (PIERLUIGI MONTEBELLI)

 

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