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ASH. AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY/1

ASH: carfilzomib, una rivoluzione
nella terapia del mieloma multiplo

9 Dicembre 2015

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Una persona che si fosse ammalata di mieloma negli anni ’90, avrebbe avuto a disposizione per curarsi solo la chemioterapia. E questo era al massimo una misura di contenimento di questa malattia, al costo tra l’altro di pesanti ricadute sulla qualità di vita. Ma nell’arco di una ventina d’anni le cose sono molto cambiate. “Il mieloma rappresenta oggi uno dei settori più vivaci di ricerca – afferma il professor Fabrizio Pane, presidente della Società Italiana di Ematologia - per il quale si stano rendendo disponibili negli ultimi anni moltissime nuove terapie. Questi pazienti hanno oggi a disposizione quattro categorie di farmaci: gli inibitori del proteasoma, che hanno realmente rivoluzionato la terapia di questo tumore, portando la sopravvivenza da un paio anni ad almeno 5-7 anni; i farmaci immunomodulatori (IMIDS), come la talidomide; gli anticorpi monoclonali e gli inibitori del check-point. Così, quella che prima era una malattia ‘incurabile’, oggi ha molte chance di trattamento e la vita di questi pazienti si è sensibilmente allungata, grazie alla ‘cronicizzazione’ del mieloma”. L’attuale trattamento per il mieloma recidivato o refrattario prevede la somministrazione di bortezomib e desametazone. Ma uno studio appena pubblicato su Lancet Oncology e presentato al congresso della Società Americana di Ematologia (ASH) in corso ad Orlando (USA) dimostra che è possibile ottenere risultati migliori, trattando i pazienti con un’altra combinazione di farmaci, il carfilzomib e il desametazone. E’ appunto quanto suggeriscono i risultati ad interim dello studio ENDEAVOR (RandomizEd, OpeN Label, Phase 3 Study of Carfilzomib Plus DExamethAsoneVs Bortezomib Plus DexamethasOne in Patients With Relapsed Multiple Myeloma).

Il mieloma multiplo. E’ un tumore caratterizzato da momenti di tregua (remissioni), alternati a periodi di recidiva. E’ poco frequente (rappresenta l’1% di tutte le forme di tumore e in Italia colpisce ogni anno 3-4.000 mila pazienti), ma molto aggressivo. Per questo è stata accolta con grande favore l’introduzione di una nuova classe di farmaci, gli inibitori del proteasoma, in grado di prolungare in maniera sensibile la sopravvivenza di questi pazienti. Il primo farmaco di questa classe è il bortezomib che è stato approvato negli USA nel 2003 e che viene somministrato insieme ad un cortisonico, il desametazone, come trattamento standard per le forme di mieloma refrattarie ad altri trattamenti o recidivati, in tutto il mondo. Il bortezomib, somministrato due volte alla settimana per via endovenosa provoca tuttavia molte complicanze, in particolare gravi neuropatie periferiche, che rappresentano anche un’importante ragione di sospensione del trattamento. La somministrazione del bortezomib per via sottocutanea, ha la stessa efficacia di quella endovenosa, ma consente di ridurre l’incidenza di questa complicanza invalidante. Nel frattempo però i progressi della terapia continuano e nuove molecole si sono rese disponibili per il trattamento di questa condizione. E’ il caso del carflizomib, un inibitore selettivo del proteasoma, approvato negli USA come trattamento per il mieloma multiplo recidivo o refrattario, da solo o in associazione a lenalidomide e desametazone nei soggetti con mieloma multiplo provenienti da altre linee di trattamento. Questo farmaco si lega in maniera irreversibile al proteasoma e questo ne provoca un’inibizione più sostenuta rispetto a quella ottenuta con il bortezomib. I proteasomi sono enzimi deputati a degradare le proteine intracellulari indesiderate; inibire la distruzione dipendente dal proteasoma, provoca un accumulo di queste proteine all’interno della cellula; questo arresta il ciclo cellulare, determina la morte di queste cellule e inibisce la crescita del tumore. E’ così che questi farmaci esercitano la loro azione anti-tumorale.

I risultati degli studi. Per confrontare testa a testa i risultati ottenuti con questi due inibitori del proteasoma (bortezomib e carfilzomib) è stato realizzato ENDEAVOR , uno studio di fase 3. L’obiettivo principale dello studio era la sopravvivenza libera da progressione di malattia, definita come l’intervallo di tempo che passa dall’ingresso nello studio, alla progressione della malattia o alla morte del paziente per qualsiasi causa. Tra il mese di giugno  2012 e il 30 giugno 2014, sono stati arruolati in questo studio 929 pazienti (residenti in Nord America, Europa, Sud America e regione Asia-Pacifico); 464 di loro sono stati assegnati in maniera randomizzata al trattamento con carfilzomib; i restanti 465 al gruppo bortezomib (di questi, 360 sono stati trattati con bortezomib sottocute , gli altri per via endovenosa). Il confronto diretto tra questi due trattamenti ha dimostrato che quelli trattati con carfilzomib hanno una sopravvivenza libera da malattia molto più lunga rispetto a quelli trattati con bortezomib. Questi risultati fanno dunque di questo farmaco un’arma importante nel trattamento dei pazienti con mieloma multiplo refrattario o recidivato. Più in dettaglio, nei pazienti trattati con bortezomib-desametazone, la sopravvivenza libera da malattia è stata di 9,4 mesi, mentre in quelli trattati con carfilzomib è stata in media di 18,7 mesi. La percentuale dei pazienti che hanno ottenuto una risposta oggettiva è stata del 77% nel gruppo carfilzomib, rispetto al 63% ottenuto dal bortezomib e la durata media della risposta è stata di 21,3 mesi con il carfilzomib, contro 10,4 mesi con il bortezomib. Il tempo medio alla risposta è risultato sovrapponibile nei due gruppi (1,1 mesi). I dati di sopravvivenza globale saranno resi noti solo al termine dello studio. Il carfilzomib ha mostrato anche un profilo di tollerabilità decisamente migliore rispetto al bortezomib e anche questo aggiunge punti al suo favorevole profilo rischio/beneficio. L’effetto indesiderato più comune riscontrato in entrambi i gruppi è stato l’anemia, seguito da ipertensione, abbassamento delle piastrine e polmoniti. La neuropatia periferica è risultata molto più frequente tra i soggetti trattati con bortezomib che in quelli trattati con carfilzomib (rispettivamente 32% contro 6%). Si tratta di un effetto collaterale molto invalidante per il paziente e rappresenta la principale causa di abbandono del trattamento. I soggetti che ne sono affetti possono avere perdita di sensibilità alle mani che fa cadere loro gli oggetti di mano e gli rende difficile o impossibile camminare; possono comparire anche dolori invalidanti alle estremità che impediscono il riposo notturno.

Lo studio ENDEAVOR. Nell’analisi ad interim dello studio, i pazienti trattati con carfilzomib hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente superiore a quella dei soggetti trattati con bortezomib, con un profilo di effetti collaterali migliore, fatto questo che facilita l’aderenza dei pazienti al trattamento (molti di quelli trattati con bortezomib sono stati costretti ad interrompere il trattamento per la comparsa di gravi neuropatie periferiche). Il carfilzomib dunque non solo prolunga la vita libera da tumore in questi pazienti ma regala loro una dignitosa qualità di vita. Gli autori di questo studio concludono dunque che l’associazione carfilzomib-desametazone dovrebbe essere considerata una valida opzione di trattamento nei pazienti con mieloma multiplo. Lo studio ENDEAVOR è il primo ad aver confrontato testa a testa due inibitori del proteasoma ed  il più grande studio randomizzato di fase 3, mai condotto finora nei pazienti con mieloma recidivato o refrattario. Sulla scorta dei risultati di questo studio, la Amgen, l’azienda produttrice di carfilzomib ha annunciato che chiederà all’EMA (European Medicine Agency) la richiesta di autorizzazione supplementare (la scorsa settimana è stata approvata la tripletta carfilzomib/lenalidomide/desametasone), del carfilzomib in associazione al cortisonico, per il trattamento del mieloma multiplo recidivato e refrattario. (MARIA RITA MONTEBELLI)

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