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ASH. AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY/2

Linfociti T killer e ‘morsi’ (BiTE)
per la leucemia linfoblastica acuta

10 Dicembre 2015

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Nuove speranze per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta, una delle forme più gravi tra le malattie oncoematologiche, soprattutto nell’età adulta. Al congresso della Società Americana di Ematologia (ASH) ad Orlando, sono stati presentati degli studi condotti con una classe di farmaci del tutto rivoluzionaria. Si tratta degli anticorpi monoclonali bifunzionali (BiTE, Bi-specific T-cell Engager) che ‘legano’ da una parte le cellule leucemiche e dall’altra i linfociti T killer, consentendo loro di riconoscere più facilmente il bersaglio e di abbatterlo rapidamente.  Il blinatumomab (Amgen) è il capostipite di questa nuova classe dei BiTE e inaugura un nuovo capitolo dell’immunoterapia, una delle branche più promettenti dei trattamenti oncologici. La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è un tumore che colpisce il sangue e il midollo osseo, il tessuto fluido presente all’interno delle ossa, dal quale hanno origine le cellule del sangue. Relativamente rara tra gli adulti, è il tumore più frequente tra i bambini (0,5-1 casi ogni 100.000 abitanti), rappresentando l’80% delle leucemie e circa il 25% di tutti i tumori diagnosticati nella fascia d’età 0-14 anni. Nella fascia d’età tra i 18 e i 35 anni vengono in genere utilizzati gli stessi protocolli di trattamento usati nei bambini e i tassi di risposta raggiungono il 70%. La prognosi di questa malattia, quando compare in età adulta o nei giovani adulti è comunque in genere sfavorevole. Anche utilizzando i migliori trattamenti e il trapianto di midollo, solo il 30-35% dei pazienti è ancora vivo a 5 anni. Ancora peggiore la prognosi quando la malattia colpisce gli over 60. In Italia di LLA si registrano circa 1,6 casi ogni 100.000 uomini e 1,2 casi ogni 100.000 donne (in pratica, 450 nuovi casi l’anno tra gli uomini e 320 tra le donne). In genere il trattamento di questa condizione prevede diverse fasi di chemioterapia. Ma per una forma particolare di questa malattia, la leucemia linfoblastica acuta ‘Philadelphia positiva’, da 6 anni è emersa un’altra alternativa terapeutica, gli inibitori della tirosin-chinasi, che riescono a portare a remissione completa praticamente tutti i trattati. Purtroppo però nel giro di 2 anni, la malattia rialza la testa e ricompare nel 70% dei pazienti. Il motivo per cui questo accade è la comparsa di cloni di cellule tumorali BCR-ABL, che sono resistenti a questi farmaci.

Lo studio italiano. Coordinato dall’Istituto di Ematologia di Bologna e dal GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto) ha di recente dimostrato che utilizzando un cortisonico e un inibitore della tirosin chinasi, il ponatinib, si riesce ad ottenere una remissione completa e duratura della malattia anche nei pazienti molto anziani. Per questi pazienti, l’unica alternativa terapeutica sarebbe l’impiego di una chemioterapia ad alte dosi, in schemi simili a quelli utilizzati in età pediatrica, che non sarebbe tuttavia tollerata da questi soggetti; la chemioterapia inoltre, che negli adolescenti dà remissioni fino all’80% dei casi, nell’anziano funziona solo nel 10% dei casi. Ma la nuova frontiera dei trattamenti oncologici, come visto è l’immunoterapia. “L’immunoterapia – spiega Giovanni Martinelli, professore associato di Ematologia presso l’Università di Bologna – rappresenta decisamente una svolta per il trattamento di tutti i tumori; la si studia da oltre 30 anni ma ora finalmente abbiamo la possibilità di utilizzarla sul serio. Il principio è quello di risvegliare il nostro sistema immunitario ‘addormentato’ e spingerlo ad attaccare le cellule tumorali. In qualche caso lo si fa rompendo l’asse ‘tollerogeno’ (con gli anticorpi anti-PD1 e anti-PDL1) che fa si che le cellule del sistema immunitario ‘tollerino’ lo scempio fatto dalle cellule tumorali, senza intervenire ad ucciderle”. Ma adesso si profila il nuovo capitolo dei BiTE. “Tutte le cellule, comprese quelle tumorali – prosegue Martinelli – espongono sulla loro superficie delle proteine, che sono come delle ‘bandierine’ che le caratterizzano. Il blinatumomab è un nuovo anticorpo monoclonale che da una parte lega la proteina CD-19, la ‘bandierina’ esposta dalle cellule leucemiche, dall’altra i linfociti killer, che sono la ‘polizia’ del sistema immunitario, deputate a uccidere tutte le cellule che non si comportano bene, quali appunto quelle tumorali. Questo anticorpo a doppio legame, fa un po’ da mediatore dunque, mettendo letteralmente sotto il naso del linfocita killer la cellula leucemica da distruggere, dandole una sorta di ‘bacio di Giuda’”.

Gli studi sui BiTE. All’ASH di Orlando sono stati presentati degli studi sulla nuova classe dei BiTE: la strategia è stata testata nell’ambito dello studio ALCANTARA di fase 2, multicentrico, internazionale su 45 pazienti (ben 14 arruolati in Italia) con LLA Philadelphia positiva (Ph+). Ai pazienti è stato somministrato blinatumomab, un  anticorpo monoclonale bispecifico, per infusione continua, 24 ore su 24 per 28 giorni consecutivi, a dosaggi crescenti (da 9 a 28 mg/die). Il trattamento ha consentito di attirare i linfociti killer sulle cellule leucemiche (blasti). Nel 36% dei trattati è stata ottenuta una remissione completa e nell’88% di quanti avevano risposto al trattamento, le cellule leucemiche sono scomparse completamente da tutto l’organismo. Un risultato interessantissimo, anche considerando il fatto che questi pazienti erano risultati resistenti alle terapie precedenti o avevano avuto una recidiva di malattia. La sopravvivenza media dei trattati è stata prolungata di 7 mesi in media, con punte di 20-25 mesi. “Questo studio inoltre – sottolinea Martinelli – fornisce la prova che possiamo utilizzare le difese del nostro organismo per guarire”. “Nei primi tre giorni di terapia – spiega Martinelli – i pazienti presentano febbre elevata, segno che i linfociti killer stanno distruggendo attivamente le cellule tumorali. E’ molto importante arrivare a questo trattamento con un buon corredo di linfociti T, altrimenti mancano i ‘soldati’ per attaccare il tumore e la cura sarà meno efficace. Se i pazienti arrivano a questo trattamento con i BiTE dopo vari cicli di chemioterapia inevitabilmente il loro sistema immunitario sarà molto indebolito e questo trattamento avrà meno possibilità di successo”. Per ovviare a questo problema di ‘esaurimento’ della popolazione lnfocitaria, si stanno ideando varie strategie, come una sorta di ‘autosalasso’ di linfociti, da effettuare prima di iniziare questa terapia. Il termine tecnico è ‘aferesi linfocitaria’ e consiste in pratica in mettere da parte dei linfociti, da reinfondere al paziente man mano che i i suoi linfociti vengono consumati nel corso della terapia con BiTE, in modo da avere sempre ‘soldati’ pronti a combattere le cellule tumorali.

Un’altra strategia, messa a punto dal gruppo di Alessando Rambaldi (Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII di Bergamo) prevede di cimentare i linfociti prelevati dal paziente con dei BiTE. Questa procedura, effettuata ‘fuori’ dal paziente, prima distrugge tutte le cellule leucemiche presenti nel sangue prelevato, quindi ‘rinforza’ i linfociti sani nel loro compito di distruggere le cellule leucemiche. Questi linfociti ‘palestrati’ possono essere dunque reinfusi nel paziente affetto leucemico, per continuare la loro battaglia contro le cellule tumorali nel paziente. Una possibile applicazione futura, prevede inoltre la somministrazione di questi anticorpi BiTE per uno o due cicli, prima di arrivare al trapianto di midollo osseo. Questo potrebbe consentire una guarigione duratura nel tempo e forse negli anni. Ma già si guarda avanti. Si stanno mettendo a punto dei BiTE che ‘tendono la mano’ da una parte ai linfociti T killer, dall’altra alle proteine CD123, che rivestono le staminali leucemiche. Si sta inoltre prestando molta attenzione anche ad un altro fenomeno. Il tumore tende a creare delle varianti (clonal evolution) per sfuggire alle terapie. Ma una volta che le cellule leucemiche vengono distrutte, il sistema immunitario impara a riconoscere non più e non solo proteine come CD19, ma anche molte altre, tipiche della cellula tumorale; in questo modo si verrebbe a produrre una sorta di ‘vaccinazione’ sul campo contro il tumore. Naturalmente, più la cellula tumorale è diversa dalle cellule normali, più la risposta sarà forte. (MARIA RITA MONTEBELLI)

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