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COPENHAGEN – SPECIALE ONCOLOGIA – ESMO 2016/5

Pembrolizumab, svolta nella terapia
del tumore del polmone ‘avanzato’

9 Ottobre 2016

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L’immunoterapia con pembrolizumab è destinata a rivoluzionare il trattamento dei pazienti con tumore polmonare in fase avanzata ed elevata espressione di PD-L1. I risultati dello studio Keynote-024 hanno infatti dato risultati senza precedenti, dimostrando la netta superiorità di questo farmaco rispetto alla chemioterapia, che ha rappresentato finora lo standard di trattamento. Nei pazienti trattati con pembrolizumab la sopravvivenza libera da malattia è risultata prolungata di 4 mesi (+50% rispetto alla chemioterapia), mentre la mortalità è risultata del 40% inferiore nel gruppo trattato con l’immunoterapico. Risultati che fanno del Keynote-024 lo studio più importante presentato a questa edizione del congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO).

La chemioterapia dunque non è più l’unica possibilità di trattamento in prima linea per le persone con tumore polmonare in fase avanzata, cioè non operabile, che da oggi possono contare su una nuova e più efficace opzione terapeutica, il pembrolizumab. Fino ad oggi le possibilità di terapia per questa categoria di pazienti erano sostanzialmente limitate alla chemioterapia, se si eccettua quel 14% di soggetti portatori di mutazioni del gene EGFR e un altro 7% con riarrangiamento del gene ALK, che li rendono sensibili ad alcune terapie ‘a bersaglio molecolare’. Si apre inoltre l’era dell’immunoterapia guidata dai biomarcatori, in questo caso il PD-L1, proteina espressa sulla superficie delle cellule del tumore polmonare. Un esempio di medicina di precisione che consente anche di risparmiare risorse, destinando il farmaco solo a chi ha maggiori chance di risposta. “L’approccio ai pazienti con tumore del polmone – sostiene la Silvia Novello, professore di oncologia medica presso l’Università di Torino e presidente di Walce (Women Against Lung Cancer in Europe) – anche in fase diagnostica sarà dunque sempre più multidisciplinare. Nella nuova era dei biomarcatori, gli oncologi dovranno lavorare sempre più a stretto contatto con gli anatomo-patologi”.

Lo studio Keynote-024. L’idea di disegnare il Keynote 0-24 introducendo la selezione dei pazienti attraverso il biomarcatore PD-L1 nasce da studi precedenti che avevano evidenziato come, nel tumore polmonare non a piccole cellule, la risposta terapeutica al pembrolizumab,  fosse superiore nei  tumori che esprimono il PD-L1 su oltre metà delle cellule. Lo studio di fase III Keynote-024 ha confrontato l’effetto del pembrolizumab (al dosaggio di 200 mg ogni 3 settimane) con quello della chemioterapia, nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in fase avanzata, con un tasso di espressione del PD-L1 superiore al 50%, caratteristica presente in un terzo circa di questi pazienti. L’obiettivo primario di questo studio era la sopravvivenza libera da malattia, quelli secondari la sopravvivenza globale, il tasso di risposta oggettiva e la sicurezza del trattamento. Lo studio, presentato  al congresso dell’ESMO e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine, ha interessato 305 pazienti, arruolati presso 102 centri di oncologia, che sono stati assegnati in maniera randomizzata al trattamento con pembrolizumab (154 pazienti) o alla chemioterapia (151 pazienti). I pazienti del braccio ‘chemioterapia’ venivano tuttavia autorizzati a passare al trattamento con pembrolizumab (crossover) in caso di progressione di malattia durante lo studio, evenienza che si è verificata nel 44% del gruppo. Il pembrolizumab ha ridotto del 40% la mortalità rispetto alla chemioterapia e prolungato del 50% la sopravvivenza libera da malattia. Una svolta dunque nel trattamento di questi pazienti e al prezzo di effetti indesiderati decisamente inferiori rispetto a quelli dei soggetti trattati con la chemioterapia. Per questo il pembrolizumab si candida come nuova opzione nel trattamento di prima linea nei pazienti con tumore del polmonare in fase avanzata con elevata espressione di PD-L1. Il farmaco è attualmente rimborsato in Italia come terapia di seconda linea nei tumori con istologia squamosa.

“Il 60-70% delle neoplasie polmonari – aggiunge Silvia Novello - viene diagnosticato in fase avanzata di malattia. L’immuno-oncologia ha mostrato finora risultati positivi in seconda linea e soprattutto nei pazienti con istologia squamosa. Questo nuovo studio dimostra che il pembrolizumab è efficace anche in prima linea, cioè al momento della diagnosi, e anche nelle forme istologiche non squamose, che sono quelle presenti nella maggior parte dei pazienti. I vantaggi per i pazienti sono notevoli, perché possono evitare la chemioterapia ed accedere a farmaci decisamente più tollerabili come effetti indesiderati”. “E’ molto importante – ha commentato il primo autore del Keynote-024 Martin Reck, Dipartimento di oncologia toracica della Lung Clinic di Grosshansdorf (Germania) - trovare delle alternative alla chemioterapia per i pazienti con tumore polmonare in fase avanzata. E i risultati di questo studio cambieranno completamente il trattamento dei pazienti con tumore polmonare in fase avanzata perché siamo finalmente in grado di offrire un’alterativa terapeutica concreta ai pazienti senza alterazioni oncogeniche (mutazioni di EGFR e riarrangiamento di ALK)”. Lo studio di fase III Keynote-024 rappresenta dunque una pietra miliare per quel 30% di pazienti con tumore polmonare in fase avanzata con elevata espressione cellulare di PD-L1 e il pembrolizumab è chiaramente destinato a rivoluzionare il trattamento di questi soggetti.

Lo studio Keynote-021. Anche lo studio di fase II Keynote-021, pubblicato in contemporanea alla presentazione all’ESMO su Lancet Oncology, ha confermato le ottime performance del pembrolizumab. E’ stato effettuato su 123 pazienti con tumore polmonare metastatico ad istologia non – squamosa ai quali è stato somministrato pembrolizumab in prima linea in aggiunta alla chemioterapia, confrontandolo con la sola chemioterapia. In questo studio il pembrolizumab ha ridotto il rischio di progressione o di morte del 47%, rispetto ai trattati con sola chemioterapia, indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1 e senza gravare in maniera significativa sull’incidenza degli eventi avversi. Una bella pagina dunque quella di oggi per quanto riguarda le nuove e più efficaci strade di trattamento per questo tumore che resta uno dei big killer. Nel 2016 ne saranno diagnosticati 41 mila nuovi casi nel nostro paese, purtroppo ad un numero sempre maggiore di donne. “Il tumore del polmone – ricorda la professoressa Novello - è sempre più ‘rosa’. Partendo da questa osservazione, nel 2006 è nata l’associazione Walce, per sensibilizzare la popolazione femminile a questa patologia, rara fino a 15 anni fa tra le donne e purtroppo oggi in grande incremento. E’ una scalata di incidenza e di dati di mortalità tra le donne della quale avremmo volentieri fatto a meno”. (PIERLUIGI MONTEBELLI)

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