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EASD/19

Scoperto l’enzima ‘anti-ruggine’
"Protegge i muscoli nel diabete"

Le persone con diabete di tipo 2 soffrono una perdita della massa muscolare se non di una vera e propria malattia dei muscoli; questo perchè le fibre muscolari faticano a rigenerare e perchè 'latitano' le cellule progenitrici

12 Ottobre 2018

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Scoperto l’enzima ‘anti-ruggine’ "Protegge i muscoli nel diabete"

“La perdita della massa muscolare (sarcopenia) – spiega il professor Davide Lauro, ordinario di Endocrinologia, Università di Tor Vergata di Roma - può essere una caratteristica delle persone con diabete mellito. Lo stress ossidativo sembra essere alla base dello sviluppo di questo difetto nel diabete mellito e specialmente dell’associazione fra sarcopenia e diabete mellito in presenza di alterazione dell’omeostasi del glucosio. In questo studio è stato dimostrato, per la prima volta, il ruolo fondamentale dell’enzima antiossidante perossidossina 6 nei meccanismi patologici alla base della miopatia diabetica. Il suo ruolo protettivo è dimostrato essere legato proprio alla modulazione dell’espressione genica di fattori che controllano il differenziamento cellulare muscolare, contribuendo al mantenimento della massa muscolare in pazienti predisposti alla cachessia. Di conseguenza, la perossidossina 6 può essere considerata un nuovo target terapeutico per prevenire la sarcopenia in soggetti con malattie metaboliche ed in particolare il diabete mellito”. “La rilevante novità scientifica di questo studio – aggiunge la dottoressa Francesca Pacifici, endocrinologa dell'Università Tor Vergata a Roma, una dei giovani ricercatori italiani presenti all’Easd grazie ad un travel grant della Società Italiana di Diabetologia SID - è il ruolo fondamentale che la Prdx6 svolge nei meccanismi responsabili dell’insorgenza della sarcopenia correlata al diabete di tipo 2. Pertanto, la Prdx6 potrebbe essere considerata un nuovo potenziale target terapeutico utile al ripristino della massa muscolare che si osserva nei pazienti diabetici”.

Background e obiettivo dello studio. Il diabete mellito è un gruppo di disordini metabolici caratterizzati da uno stato di iperglicemia, derivante da un’alterata secrezione insulinica da parte delle beta cellule pancreatiche, da una condizione di insulino-resistenza o da entrambe. Questa condizione patologica è frequentemente associata alla perdita di massa muscolare (sarcopenia) e alla miopatia diabetica, contraddistinta da una riduzione del potere rigenerativo della fibra muscolare e da un’alterazione nel processo di differenziamento delle cellule progenitrici. Lo stress ossidativo è stato identificato tra le principali cause del declino muscolare osservato nei pazienti diabetici. In uno studio dal nostro gruppo di ricerca, abbiamo  dimostrato come la perossiredossina-6 (Prdx6) - un enzima antiossidante di relativa recente scoperta appartenente alla famiglia delle perossiredossine - abbia un ruolo centrale nel controllo dell’omeostasi glucidica. Tuttavia, l’obiettivo principale del presente studio è stato quello di identificare se la Prdx6 potesse avere un ruolo nel legame patologico tra diabete di tipo 2 e sarcopenia.

Metodologia di studio. Per tale studio sono stati utilizzati modelli di topi wild type (wt) e Prdx6 knockout (Prdx6-/-) di 3 mesi. Inoltre, la linea cellulare di mioblasti di topo C2C7 è stata stabilmente silenziata per la Prdx6 (Prdx6KD) e i risultati ottenuti sono stati confrontati con la linea di controllo (scramble, Scr). Al fine di valutare la forza muscolare dei nostri modelli murini è stato effettuato il GRIP test su tutti e quattro gli arti. L’espressione genica di fattori miogenici e atrofici è stata determinata, nei muscoli dei nostri modelli murini, attraverso analisi di qRT-PCR. Inoltre, i livelli di espressione proteica di fattori coinvolti nel processo di sarcopenia sono stati analizzati attraverso analisi di western blot. Infine, sono stati valutati le concentraizoni nel siero di differenti biomarcatori di sarcopenia attraverso saggio Luminex.

Risultati. L’analisi della forza muscolare, eseguita mediante GRIP test, ha rivelato nei modelli Prdx6-/- una significativa riduzione della forza muscolare, suggerendo la presenza di una condizione di sarcopenia. Al fine di individuare i possibili mediatori di tali fenomeno, abbiamo valutato l’espressione genica dei principali fattori coinvolti nel processo di differenziamento delle cellule muscolari, tra i quali MyoD e Miogenina. Una significativa riduzione dell’espressione genica di entrambi i fattori è stata riscontrata nei topi Prdx6-/-, suggerendo un’alterazione del potere rigenerativo delle fibre muscolari in questi modelli murini. Inoltre, il processo di atrofia muscolare è stato studiato attraverso l’espressione genica di MuRF1 e Atrogina-1 che regolano finemente il processo di degradazione della massa muscolare. In accordo con la nostra ipotesi, i livelli di espressione dei due geni analizzati è risultata significativamente aumentata nei modelli deleti della Prdx6, suggerendo la presenza di atrofia muscolare. Al fine di confermare la presenza di sarcopenia, sono stati valutate le concentrazioni nel siero di noti biomarcatori della perdita di massa muscolare, (IGF-1, GDF-15 e TNF-alpha). Come atteso, i livelli di questi fattori sono risultati modulati nei modelli Prdx6-/-, confermando la presenza di un legame patologico tra diabete di tipo 2 e sarcopenia.

Prdx6 deletion increased the risk of Type 2 Diabetes-associated Sarcopenia by impairing skeletal muscle cells differentiation

Autori: F. Pacifici1, B. Capuani1, F. Piermarini1, D. Pastore1, R. Arriga1, A. Coppola1, S. Rea1, G. Donadel1, A. Bellia1, D. Della-Morte1,2, D. Lauro1

1Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma, Italia.

2Università Telematica San Raffaele Roma, Roma, Italia

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