Scoperto il difetto cellulare che causa l'atassia ereditaria

I nostri movimenti quotidiani prevedono una coordinazione inconscia, operata dal cervelletto, la parte più antica del cervello. La perdita di questa capacità, chiamata 'atassia', è un sintomo comune a molte malattie neurologiche. Una parte delle atassie è ereditaria, ha cioè una causa genetica: un singolo gene, tra i 20 mila che compongono il nostro genoma, è mutato e non riesce a sintetizzare la proteina corrispondente o ne sintetizza una malfunzionante. Questo provoca nei pazienti una progressiva e irreversibile degenerazione del cervelletto, ma le ragioni per cui questo fenomeno avviene sono spesso ignote. In un lavoro pubblicato sulla rivista internazionale Neurobiology of Disease, i gruppi del professor Alfredo Brusco (Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino) e del professor Filippo Tempia (Dipartimento di Neuroscienze Rita-Levi Montalcini e NICO - Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi Tempia dell’Università di Torino) dell’Università di Torino hanno chiarito il meccanismo attraverso cui insorge e si sviluppa una forma di atassia ereditaria chiamata SCA28. Nel 2006 gli stessi gruppi avevano contribuito alla scoperta del gene AFG3L2 che mutato causa la patologia. La ricerca - iniziata oltre 10 anni fa - è stata condotta dalle dottoresse Cecilia Mancini ed Eriola Hoxha grazie al supporto della Fondazione Telethon, ed è frutto della collaborazione di numerosi ricercatori di centri nazionali e internazionali (Università di Torino, Milano e Bologna; Istituto San Raffaele di Milano e Istituto di Biotecnologie dell’Università di Helsinki).   Grazie a tecniche di biologia molecolare, i ricercatori hanno introdotto nel genoma del topo una variante del gene AFG3L2 presente nei pazienti, generando così un modello murino di atassia SCA28.  Come nell’uomo, i topolini hanno sviluppato una forma di malattia lieve, visibile solo nell’età adulta e lentamente progressiva. «Lo studio di questo modello creato in laboratorio ci ha permesso di scoprire che la malattia è causata da un difetto nella funzione dei mitocondri, le cosiddette centrali energetiche della cellula - spiega il professor Alfredo Brusco - Nella SCA28 la proteina AFG3L2 non funziona correttamente, e i mitocondri assumono una forma anomala perdendo progressivamente la capacità di sintetizzare ATP. La causa di questo 'malfunzionamento' - continua Brusco - sta nel ruolo di AFG3L2, che ha il compito di ripulire i mitocondri dalle proteine anomale o degradate. Nella SCA28 i mitocondri accumulano questi prodotti di scarto senza riuscire a eliminarli: a lungo termine funzionano sempre peggio provocando un danno cellulare».   «Questo meccanismo, noto come 'proteostasi mitocondriale', è importante nell’invecchiamento ed è coinvolto in altre patologie neurodegenerative più conosciute, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. I risultati sui topi - aggiunge il professor Filippo Tempia - ci hanno permesso di individuare alcuni farmaci in grado di inibire la sintesi di proteine mitocondriali, e che potrebbero essere in grado di invertire il processo patologico e rallentare o impedire la progressione della malattia». «Questo lavoro aumenta la nostra comprensione dei meccanismi responsabili delle atassie e porterà a nuove scoperte sulla funzione del cervelletto. Lo studio - conclude il professor Brusco - apre nuove possibilità da esplorare nel trattamento di questa e altre patologie neurologiche». (EUGENIA SERMONTI)   Neurobiology of Disease, 30 October 2018 Mice harbouring a SCA28 patient mutation in AFG3L2 develop late-onset ataxia associated with enhanced mitochondrial proteotoxicity