Durante lo sviluppo cerebrale, una parte dei neuroni presenta importanti alterazioni genetiche. Una ricerca pubblicata sulla rivista scientifica Nature suggerisce che molte di queste cellule vengano eliminate soprattutto nel periodo intorno alla nascita. Un processo naturale che potrebbe contribuire a proteggere il corretto funzionamento del cervello e ad aiutare gli scienziati a comprendere meglio le origini di alcuni disturbi del neurosviluppo. Il cervello umano comincia a svilupparsi molto prima della nascita, attraverso una successione di processi biologici estremamente complessi. Le cellule nervose si moltiplicano, migrano verso le aree in cui dovranno svolgere le proprie funzioni e costruiscono progressivamente una rete di collegamenti che permetterà all’organismo di ricevere informazioni, elaborarle e rispondere agli stimoli provenienti dall’ambiente.
È un processo che richiede una regolazione precisa. Ogni neurone deve maturare correttamente, produrre le proteine necessarie al proprio funzionamento e stabilire connessioni adeguate con le altre cellule. Perché tutto questo avvenga, è importante anche che il patrimonio genetico, cioè l’insieme delle istruzioni contenute nel DNA, mantenga un equilibrio sufficientemente stabile. Eppure, durante lo sviluppo, non tutte le cellule nervose presentano un patrimonio genetico identico o privo di alterazioni. Alcuni neuroni possono accumulare modifiche che interessano parti più o meno estese del DNA. In determinate circostanze, queste variazioni possono interferire con la loro maturazione e con la capacità di integrarsi correttamente nei circuiti cerebrali.
È proprio su questo fenomeno che si concentra una ricerca dedicata alla selezione dei neuroni durante lo sviluppo umano. Lo studio, intitolato Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons, analizza il destino delle cellule nervose che presentano anomalie genetiche e suggerisce che il cervello attraversi un processo di selezione naturale durante il quale alcuni neuroni geneticamente compromessi scompaiono con maggiore frequenza rispetto ad altri. La ricerca contribuisce così a mettere in luce un aspetto ancora poco conosciuto dello sviluppo cerebrale: il cervello non si limita a produrre e organizzare neuroni, ma potrebbe anche eliminare selettivamente alcune cellule sulla base delle conseguenze delle loro alterazioni genetiche.
Il patrimonio genetico contiene le istruzioni che regolano numerose attività cellulari, dalla produzione delle proteine alla crescita, fino alla comunicazione tra le cellule. Nel cervello, queste istruzioni sono particolarmente importanti perché i neuroni devono mantenere nel tempo caratteristiche funzionali molto specifiche. A differenza di molte altre cellule dell’organismo, i neuroni maturi sono generalmente cellule che non si dividono più. Una volta raggiunta la maturità, possono vivere per decenni e devono conservare un funzionamento adeguato per tutta la vita della persona.
Questo rende particolarmente importante la regolazione dei geni che controllano la loro attività. Non conta soltanto che un determinato gene sia presente, ma anche che venga utilizzato nella quantità e nel momento appropriati. Alcuni geni, per esempio, partecipano alla costruzione delle sinapsi, le strutture attraverso le quali i neuroni comunicano tra loro. Altri regolano la maturazione delle cellule nervose, la formazione delle reti cerebrali o la produzione delle proteine necessarie alla trasmissione dei segnali. Quando il patrimonio genetico subisce determinate alterazioni, queste funzioni possono risentirne. Le conseguenze dipendono dal tipo di variazione, dalla sua estensione e dai geni coinvolti. Non tutte le modifiche del DNA sono dannose, molte sono innocue e altre possono avere effetti limitati. Alcune, invece, possono compromettere in modo significativo l’attività della cellula. Per questo motivo, comprendere come il cervello gestisca i neuroni con anomalie genetiche è fondamentale per ricostruire i meccanismi che accompagnano lo sviluppo del sistema nervoso umano.
Tra le alterazioni analizzate dai ricercatori ci sono le cosiddette varianti del numero di copie, indicate con la sigla inglese CNV, dall’espressione Copy Number Variations. Si tratta di variazioni che comportano la perdita o la duplicazione di segmenti di DNA. In pratica, una cellula può avere una copia in meno oppure una copia in più di una determinata regione genetica. Queste modifiche possono riguardare porzioni relativamente piccole del patrimonio genetico oppure coinvolgere regioni molto più ampie. In alcuni casi, possono interessare più cromosomi, cioè le strutture nelle quali il DNA è organizzato all’interno delle cellule. La rilevanza di queste variazioni dipende soprattutto dai geni coinvolti. Se un segmento di DNA contiene geni essenziali per la maturazione neuronale, la sua perdita o duplicazione può alterare l’equilibrio necessario al corretto funzionamento della cellula. Alcune varianti del numero di copie sono associate a condizioni del neurosviluppo e a disturbi neuropsichiatrici. Questo non significa che ogni neurone portatore di una CNV sia malato o destinato a scomparire, ma dimostra quanto la regolazione genetica possa influenzare il funzionamento del sistema nervoso. Lo studio pubblicato su Nature affronta proprio questa complessità, concentrandosi sulle alterazioni genetiche che si verificano nei singoli neuroni e cercando di capire come la loro frequenza cambi nel corso dello sviluppo.
Per osservare le differenze genetiche tra le cellule nervose, i ricercatori hanno analizzato complessivamente 2.357 neuroni provenienti da tessuto cerebrale umano post mortem, raccolto in diverse fasi della vita, dal periodo fetale a quello successivo alla nascita. L’analisi si è concentrata sulla corteccia cerebrale, una regione fondamentale per numerose funzioni, tra cui la percezione, il linguaggio, la memoria, il ragionamento e altre attività cognitive. I ricercatori hanno utilizzato due differenti tecniche di sequenziamento del genoma a singola cellula. Questi metodi consentono di esaminare il patrimonio genetico di un neurone individualmente, evitando che le caratteristiche di cellule differenti si confondano in un’unica analisi. La distinzione è importante. Quando si studia il DNA di un intero campione di tessuto, il materiale genetico proviene da moltissime cellule. Eventuali alterazioni presenti soltanto in una piccola parte di esse possono quindi risultare difficili da individuare. Analizzando invece le singole cellule, è possibile identificare differenze che altrimenti potrebbero passare inosservate e ricostruire con maggiore precisione la distribuzione delle anomalie genetiche nel cervello. I risultati hanno mostrato che, durante il periodo prenatale, una percentuale significativa dei neuroni corticali analizzati presentava alterazioni genetiche diffuse, capaci di coinvolgere più cromosomi.
In media, circa il 25,9% dei neuroni corticali prenatali esaminati mostrava questo tipo di anomalie, con una variabilità compresa tra il 12,7% e il 46% nei campioni analizzati. Si tratta di un dato rilevante, che evidenzia quanto possa essere eterogeneo il patrimonio genetico delle cellule nervose durante lo sviluppo. È importante, tuttavia, interpretare correttamente queste percentuali: si riferiscono ai campioni e ai metodi utilizzati nello studio e non possono essere automaticamente estese a tutti i neuroni di ogni individuo.
I ricercatori hanno osservato che la presenza di neuroni con alterazioni genetiche diffuse diminuiva di circa 4,5 volte nel periodo postnatale rispetto alla fase prenatale. Questa riduzione suggerisce che il cervello non mantenga in modo indiscriminato tutte le cellule nervose che si formano durante lo sviluppo. Al contrario, alcune popolazioni neuronali sembrano avere una probabilità inferiore di sopravvivere. Il dato è particolarmente interessante perché indica che il patrimonio genetico delle cellule nervose cambia nel corso dello sviluppo non soltanto per la comparsa di nuove alterazioni, ma anche per la diversa sopravvivenza delle cellule che le possiedono. Occorre, però, precisare un aspetto metodologico: lo studio ha confrontato campioni provenienti da differenti fasi della vita e non ha seguito direttamente gli stessi neuroni dalla fase fetale a quella successiva alla nascita. La diminuzione osservata è quindi compatibile con l’eliminazione selettiva delle cellule alterate, ma non rappresenta una registrazione diretta della scomparsa di ciascun neurone. Nonostante questa precisazione, i risultati offrono un’indicazione importante sul modo in cui il cervello potrebbe regolare la propria composizione cellulare durante le prime fasi della vita.
La riduzione dei neuroni con anomalie genetiche diffuse sembra concentrarsi soprattutto nel periodo perinatale, cioè nelle fasi immediatamente precedenti e successive alla nascita. Questa fase rappresenta un momento di intensa trasformazione per il sistema nervoso. Le cellule maturano, le connessioni tra neuroni si organizzano e le reti cerebrali attraversano cambiamenti fondamentali per il successivo sviluppo delle capacità sensoriali, motorie e cognitive. Parallelamente, durante lo sviluppo embrionale e fetale, l’organismo utilizza meccanismi naturali di eliminazione cellulare. Uno dei principali è l’apoptosi, un processo di morte cellulare programmata attraverso il quale determinate cellule vengono eliminate secondo modalità biologicamente regolate. L’apoptosi è importante per molti tessuti e svolge un ruolo anche nello sviluppo del sistema nervoso. Permette di rimuovere cellule che non sono più necessarie e contribuisce a modellare i tessuti durante la crescita. I tempi osservati nello studio mostrano una corrispondenza approssimativa tra la diminuzione dei neuroni con anomalie genetiche diffuse e i periodi in cui la morte cellulare programmata è particolarmente attiva. Questo parallelismo suggerisce una possibile relazione tra i normali meccanismi di eliminazione cellulare e la riduzione dei neuroni geneticamente compromessi.
Non è ancora possibile affermare che tutte queste cellule vengano eliminate attraverso un unico meccanismo o che il cervello disponga di un sistema specifico capace di riconoscere direttamente gli errori genetici. È possibile, invece, che le alterazioni del DNA influenzino la capacità dei neuroni di maturare, funzionare e ricevere i segnali necessari alla sopravvivenza. In questo scenario, alcune cellule potrebbero essere eliminate proprio perché le loro caratteristiche biologiche le rendono meno adatte a partecipare allo sviluppo delle reti cerebrali.
Uno degli aspetti più interessanti della ricerca riguarda il fatto che non tutte le anomalie sembrano avere lo stesso destino. I ricercatori hanno osservato che, tra i neuroni sopravvissuti, alcune variazioni genetiche risultavano meno rappresentate quando interessavano geni particolarmente sensibili alla quantità di materiale genetico o associati ai disturbi del neurosviluppo. In altre parole, determinate alterazioni sembravano essere meno frequenti tra le cellule che rimanevano presenti nel cervello dopo la nascita. Questa osservazione è compatibile con un processo di selezione purificante, un fenomeno biologico attraverso il quale le varianti che producono effetti sfavorevoli tendono a essere progressivamente meno rappresentate nella popolazione cellulare. Il termine non implica una scelta consapevole da parte dell’organismo. Descrive semplicemente una differenza nella probabilità di sopravvivenza tra cellule con caratteristiche genetiche diverse.
Un neurone con una variazione innocua può continuare a funzionare normalmente. Una cellula con un’alterazione più estesa, soprattutto se coinvolge geni essenziali, potrebbe invece incontrare maggiori difficoltà nel maturare o nel mantenere la propria attività. Questa differenza può contribuire a spiegare perché alcune anomalie genetiche siano più frequenti nelle cellule che sopravvivono, mentre altre tendano a diminuire durante lo sviluppo. La ricerca non dimostra che il cervello elimini sistematicamente ogni variante potenzialmente dannosa. Suggerisce piuttosto che la sopravvivenza neuronale possa dipendere, almeno in parte, dalle conseguenze funzionali delle alterazioni presenti nel DNA. Per comprendere meglio le possibili conseguenze delle anomalie genetiche, i ricercatori hanno studiato anche l’attività dei geni e l’organizzazione della cromatina, la struttura che permette al DNA di essere organizzato all’interno del nucleo cellulare.
Questa parte dell’indagine ha coinvolto 44.861 nuclei cellulari, analizzati mediante tecniche che consentono di studiare sia l’accessibilità del DNA sia l’espressione dei geni. L’accessibilità della cromatina aiuta a capire quali regioni del DNA siano più facilmente utilizzabili dalla cellula, mentre l’analisi dell’RNA permette di osservare quali geni risultino attivi e in quale misura. I risultati hanno mostrato che i neuroni con un elevato carico di alterazioni genetiche presentavano un’espressione anomala di geni coinvolti nelle funzioni sinaptiche. Le sinapsi sono fondamentali per la comunicazione tra i neuroni. Attraverso queste strutture, le cellule nervose si scambiano segnali e costruiscono le reti che rendono possibili le diverse attività del cervello. Le cellule con numerose alterazioni potrebbero presentare un funzionamento sinaptico anomalo e, di conseguenza, avere maggiori difficoltà a maturare o a mantenersi nel tessuto cerebrale.
Si tratta, tuttavia, di un’interpretazione ancora da approfondire. L’associazione osservata non dimostra da sola che l’alterazione dell’espressione dei geni sinaptici provochi direttamente la morte dei neuroni. Per stabilire un rapporto causale saranno necessari ulteriori esperimenti. La ricerca contribuisce anche a chiarire l’importanza del mosaicismo somatico, un fenomeno per cui cellule appartenenti allo stesso individuo possono presentare differenze nel proprio patrimonio genetico. Queste differenze possono comparire durante lo sviluppo, quando le cellule accumulano variazioni che vengono trasmesse soltanto alle loro discendenti cellulari. Di conseguenza, una persona può possedere cellule geneticamente differenti senza che la variazione sia presente in tutte le cellule dell’organismo.
Nel cervello, questo fenomeno è particolarmente interessante perché le alterazioni possono essere limitate a determinate popolazioni di neuroni e non essere necessariamente rilevabili attraverso un’analisi genetica effettuata su un campione di sangue. Il mosaicismo aiuta quindi a comprendere perché il patrimonio genetico delle cellule nervose possa essere più complesso di quanto suggerisca l’idea di un DNA identico in ogni cellula. Non tutte le differenze genetiche hanno conseguenze negative. Alcune non modificano in modo significativo il funzionamento neuronale, mentre altre possono influenzare la maturazione e l’attività delle cellule. Lo studio suggerisce che la distribuzione delle varianti genetiche nel cervello dipenda anche dalla sopravvivenza differenziale dei neuroni. Le cellule che presentano determinate alterazioni possono diventare progressivamente meno rappresentate, mentre altre continuano a far parte delle reti cerebrali.
Questo aspetto apre nuove domande sulla relazione tra genetica, sviluppo e funzionamento del sistema nervoso. Uno dei motivi per cui questa ricerca è importante riguarda le possibili implicazioni per lo studio dei disturbi del neurosviluppo. Alcune condizioni neurologiche e neuropsichiatriche sono associate a varianti genetiche che modificano il dosaggio o l’attività di geni coinvolti nella formazione del cervello. I risultati della ricerca suggeriscono che, per comprendere questi fenomeni, potrebbe essere necessario considerare non soltanto quali alterazioni genetiche siano presenti, ma anche come influenzino la sopravvivenza delle cellule nervose durante lo sviluppo. Se determinate anomalie rendono più difficile la maturazione di un neurone, la cellula potrebbe avere una probabilità inferiore di sopravvivere. Se invece l’alterazione ha conseguenze più limitate, il neurone potrebbe rimanere presente e partecipare al funzionamento delle reti cerebrali.
Questa distinzione potrebbe contribuire a spiegare perché le conseguenze delle variazioni genetiche siano così diverse e perché alcune alterazioni siano più rappresentate in determinati momenti dello sviluppo rispetto ad altri. È importante, però, evitare conclusioni premature. La ricerca non dimostra che un difetto nell’eliminazione dei neuroni sia responsabile di specifiche patologie, né stabilisce che le anomalie genetiche osservate siano la causa diretta di un disturbo in un individuo. Il valore dello studio consiste soprattutto nell’aver individuato un possibile meccanismo biologico che merita di essere approfondito. In futuro, questa linea di ricerca potrebbe aiutare a comprendere meglio come le cellule nervose con differenti caratteristiche genetiche contribuiscano alla costruzione del cervello e quali fattori influenzino la loro sopravvivenza. Come spesso accade nella ricerca scientifica, una scoperta importante non offre soltanto nuove risposte, ma apre anche ulteriori interrogativi.