Per capire come riescano alcuni tumori a crescere, adattarsi e diventare progressivamente più difficili da trattare, gli scienziati stanno guardando sempre più da vicino una particolare forma di materiale genetico che si trova al di fuori dei normali cromosomi. Si tratta del DNA extracromosomico circolare, o ecDNA, piccoli anelli di DNA che possono contenere copie di geni importanti per la crescita delle cellule tumorali e che, proprio per questa loro caratteristica, possono dare al tumore un vantaggio notevole nel corso della sua evoluzione. Una nuova ricerca pubblicata su Nature suggerisce però che questi stessi anelli potrebbero avere anche un punto debole: alcune delle sequenze che contengono sembrano infatti renderli particolarmente vulnerabili alle rotture del DNA. Per molto tempo l’attenzione della ricerca oncologica si è concentrata soprattutto sulle alterazioni presenti nei cromosomi, ma negli ultimi anni è diventato sempre più evidente che il genoma delle cellule tumorali può essere molto più complesso di quanto si immaginasse. In alcuni tumori, infatti, una parte dei geni che favoriscono la proliferazione non si trova soltanto all’interno dei cromosomi, ma può essere trasportata proprio dall’ecDNA, che viene copiato e distribuito durante la divisione cellulare in un modo diverso rispetto al normale materiale cromosomico. Questo permette alle cellule cancerose di aumentare rapidamente il numero di copie di determinati geni e, di conseguenza, di produrre quantità maggiori delle proteine che contribuiscono alla loro crescita.
Il vantaggio non riguarda soltanto la capacità di moltiplicarsi. La particolare natura dell’ecDNA può infatti favorire una notevole flessibilità genetica, consentendo alle cellule tumorali di adattarsi più rapidamente ai cambiamenti dell’ambiente nel quale si trovano e alle pressioni esercitate dalle terapie. È uno dei motivi per cui questi anelli di DNA sono diventati un argomento di grande interesse per chi studia l’evoluzione dei tumori, perché potrebbero contribuire a spiegare come alcune cellule riescano a modificarsi nel giro di relativamente poco tempo e a sviluppare caratteristiche che permettono loro di sopravvivere quando le condizioni diventano sfavorevoli. La nuova ricerca porta però l’attenzione su una caratteristica che potrebbe rappresentare il rovescio della medaglia. Gli scienziati hanno osservato che l’ecDNA contiene spesso sequenze ripetitive, cioè porzioni di materiale genetico che presentano caratteristiche simili o che si ripetono lungo l’anello. Questa particolare organizzazione sembra poter rendere il DNA extracromosomico più esposto a determinati tipi di danno e, in particolare, alle rotture che possono verificarsi quando la cellula copia il proprio materiale genetico.
Una rottura del DNA non è necessariamente una buona notizia per una cellula tumorale, soprattutto quando interessa una struttura dalla quale dipende la presenza di geni importanti per la sua crescita. È proprio questo il punto che interessa maggiormente i ricercatori: se fosse possibile provocare o aumentare selettivamente il danno all’ecDNA, senza produrre lo stesso effetto nelle cellule sane, si potrebbe ipotizzare una nuova strategia per indebolire alcune cellule tumorali sfruttando una caratteristica che esse stesse hanno acquisito. Naturalmente, il passaggio dalla scoperta di una vulnerabilità alla realizzazione di una terapia è tutt’altro che scontato. Il DNA danneggiato può infatti essere riparato attraverso diversi meccanismi e le cellule tumorali, che vivono già in una condizione di forte instabilità genetica, possiedono spesso sistemi di risposta al danno particolarmente importanti per la loro sopravvivenza. Una rottura dell’ecDNA potrebbe quindi avere conseguenze molto diverse a seconda del tipo di tumore e del modo in cui quella specifica cellula riesce a gestire il danno. C’è poi un aspetto ancora più interessante, perché la stessa instabilità che potrebbe rendere l’ecDNA vulnerabile può, in determinate circostanze, diventare anche uno strumento attraverso il quale il tumore continua a evolversi. Quando il materiale genetico viene danneggiato e successivamente riparato, possono infatti comparire nuove alterazioni e nuove combinazioni di sequenze, alcune delle quali potrebbero offrire alla cellula cancerosa un ulteriore vantaggio. In altre parole, ciò che a prima vista sembra essere un tallone d’Achille potrebbe, se non viene controllato nel modo giusto, diventare anche una fonte di ulteriore diversità genetica.
È proprio questo equilibrio a rendere particolarmente delicato il lavoro dei ricercatori, che non stanno semplicemente cercando un modo per distruggere il DNA circolare, ma vogliono capire quali conseguenze abbia il suo danneggiamento e se sia possibile intervenire in maniera abbastanza precisa da impedire alla cellula tumorale di utilizzare i meccanismi di riparazione a proprio vantaggio. L’obiettivo, in prospettiva, sarebbe quello di trasformare una caratteristica tipica di alcuni tumori in una vulnerabilità terapeutica, colpendo una struttura dalla quale la cellula cancerosa dipende senza provocare danni equivalenti nei tessuti sani. La scoperta è interessante anche perché contribuisce a modificare il modo in cui gli scienziati guardano al genoma tumorale. Il cancro non è infatti una malattia nella quale tutte le cellule si comportano nello stesso modo e non esiste un unico percorso attraverso il quale un tumore diventa più aggressivo o resistente. Al contrario, le cellule possono accumulare alterazioni diverse e trovare strategie differenti per continuare a crescere, ed è proprio questa capacità di adattamento a rendere così complessa la ricerca di trattamenti efficaci.
Per ora, quindi, non siamo davanti a una nuova cura contro il cancro, ma a una possibile strada di ricerca che potrebbe rivelarsi importante soprattutto per quei tumori nei quali l’ecDNA ha un ruolo significativo. Saranno necessari ulteriori studi per capire quanto questa vulnerabilità sia diffusa, quali tumori ne siano maggiormente interessati e soprattutto se sia possibile sfruttarla senza favorire quei processi di riparazione che potrebbero finire per rendere le cellule cancerose ancora più adattabili. Il punto più affascinante della ricerca è forse proprio questo: gli stessi anelli di DNA che possono aiutare una cellula tumorale a crescere e a cambiare rapidamente potrebbero contenere una fragilità che gli scienziati possono imparare a riconoscere e, un giorno, a sfruttare. Capire come colpire quella fragilità senza dare al tumore la possibilità di reagire potrebbe diventare una delle prossime sfide della ricerca oncologica, trasformando una delle armi utilizzate dal cancro per evolversi in un possibile punto debole.
