Per combattere un tumore non basta avere un farmaco efficace: bisogna anche riuscire a portarlo dove serve. È uno dei problemi con cui si confronta da tempo la ricerca oncologica, soprattutto quando si tratta di tumori solidi, nei quali la particolare struttura dei tessuti può ostacolare la distribuzione dei medicinali e impedire che raggiungano tutte le cellule malate in quantità sufficiente. Una ricerca pubblicata sulla rivista scientifica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) propone una prospettiva interessante, concentrandosi su un aspetto che potrebbe sembrare secondario, ma che in realtà svolge un ruolo importante: la rigidità del tessuto che circonda il tumore e il modo in cui questa influenza la capacità delle cellule di assorbire i farmaci. Lo studio, intitolato Mechanotherapy enhances nanodrug uptake by overcoming the actin cytoskeleton damping effect, esamina come le caratteristiche meccaniche dell'ambiente tumorale possano condizionare l'ingresso delle nanoparticelle utilizzate per trasportare i medicinali. Il principio da cui parte la ricerca è che le cellule non reagiscono soltanto alle sostanze chimiche con cui entrano in contatto, ma rispondono anche alle forze fisiche esercitate dall'ambiente circostante, modificando la propria struttura e, di conseguenza, il modo in cui interagiscono con ciò che si trova all'esterno.
Per capire perché questo aspetto sia importante, bisogna considerare che un tumore non è formato soltanto da cellule che si moltiplicano senza controllo, ma da un insieme complesso di tessuti, fibre e proteine che costituiscono il cosiddetto microambiente tumorale. In alcune forme di cancro, questa struttura diventa particolarmente densa e rigida, creando condizioni che possono ostacolare la penetrazione dei farmaci e rendere difficile raggiungere le cellule più interne. Anche quando un medicinale arriva nella zona interessata attraverso il sangue, infatti, non è detto che riesca a distribuirsi in modo uniforme o a entrare efficacemente nelle cellule che dovrebbe colpire. Negli ultimi anni, proprio per superare queste difficoltà, la ricerca ha dedicato grande attenzione alle nanoparticelle, strutture di dimensioni estremamente ridotte che possono essere progettate per trasportare farmaci e favorirne la distribuzione nell'organismo. Questi sistemi offrono possibilità interessanti, ma devono affrontare diversi ostacoli biologici prima di riuscire a svolgere la loro funzione, perché non è sufficiente raggiungere il tessuto tumorale: le particelle devono anche attraversare le barriere presenti nell'ambiente circostante e, in molti casi, riuscire a entrare nelle cellule.
È su questo passaggio che si concentra il lavoro pubblicato su PNAS, nel quale i ricercatori hanno studiato il ruolo del citoscheletro, una rete di filamenti e proteine che sostiene la struttura interna delle cellule e permette loro di mantenere la propria forma, muoversi e rispondere agli stimoli meccanici. Tra i suoi componenti principali c'è l'actina, una proteina che forma filamenti dinamici e contribuisce a regolare la rigidità cellulare e le interazioni con l'ambiente esterno. Quando una cellula si trova in un ambiente particolarmente rigido, il suo citoscheletro può riorganizzarsi e diventare più resistente alle deformazioni, influenzando anche il comportamento della membrana cellulare. Questa risposta, che normalmente fa parte dei meccanismi con cui le cellule si adattano alle condizioni circostanti, può però rappresentare un ostacolo quando l'obiettivo è favorire l'ingresso di nanoparticelle contenenti farmaci. In sostanza, la struttura interna della cellula può contribuire a frenare il processo attraverso cui il trattamento dovrebbe raggiungere il suo bersaglio. La strategia esplorata dai ricercatori prende il nome di meccanoterapia e consiste nell'intervenire sulle proprietà meccaniche dei tessuti per modificarne il comportamento biologico. In questo caso, l'idea è rendere meno rigido il microambiente tumorale, così da ridurre la resistenza opposta dalle cellule e facilitare sia la penetrazione delle nanoparticelle nel tessuto sia il loro ingresso nelle cellule tumorali. Non si tratta, quindi, semplicemente di sviluppare un farmaco più potente, ma di provare a modificare le condizioni che possono impedirgli di funzionare al meglio. I risultati sperimentali descritti nello studio indicano che l'ammorbidimento della matrice tumorale può favorire l'assorbimento delle nanoparticelle, suggerendo che la rigidità dei tessuti sia un elemento da considerare quando si progettano nuovi sistemi per la somministrazione dei medicinali. La ricerca ha esaminato questi meccanismi anche nel carcinoma epatocellulare, una forma di tumore primitivo del fegato, utilizzando modelli sperimentali per valutare gli effetti della combinazione tra modificazione del microambiente e trattamento farmacologico.
Tra gli aspetti riportati dagli autori figura un risultato particolarmente rilevante: in un modello animale, la combinazione tra l'ammorbidimento del tumore e nanoparticelle contenenti donafenib, un farmaco utilizzato nella ricerca sul carcinoma epatocellulare, ha determinato una riduzione dell'87,8% del peso finale del tumore rispetto al trattamento con donafenib libero. È un dato che merita attenzione, ma che deve essere interpretato nel contesto in cui è stato ottenuto, perché riguarda uno specifico modello sperimentale e non dimostra che la stessa riduzione possa verificarsi nei pazienti. C'è inoltre un elemento che rende necessario procedere con cautela. Nello stesso contesto sperimentale, la combinazione è stata associata a un aumento delle metastasi polmonari, un risultato che solleva interrogativi importanti sulla sicurezza e sugli effetti che la modifica delle proprietà meccaniche del tumore potrebbe avere sulla diffusione della malattia. Ridurre la massa tumorale, infatti, non è sufficiente per stabilire che una strategia sia complessivamente vantaggiosa, soprattutto se esiste la possibilità che favorisca altri processi biologici potenzialmente dannosi.
Questo aspetto evidenzia quanto sia complesso intervenire sul microambiente tumorale, nel quale le stesse caratteristiche fisiche che ostacolano la distribuzione dei farmaci possono svolgere anche altre funzioni biologiche. Modificare la rigidità dei tessuti potrebbe rendere più accessibili le cellule al trattamento, ma potrebbe anche influenzare il movimento, l'adesione e il comportamento delle cellule tumorali, con conseguenze che devono essere comprese prima di ipotizzare un'applicazione clinica. La ricerca pubblicata su PNAS apre quindi una prospettiva interessante, ma non rappresenta ancora una nuova terapia pronta per essere utilizzata negli ospedali. Saranno necessari ulteriori studi per chiarire quali siano le modalità più sicure per intervenire sulla struttura dei tumori, quanto durino gli effetti osservati e se i benefici sulla distribuzione dei farmaci possano essere mantenuti senza aumentare il rischio di diffusione della malattia. Occorrerà inoltre verificare se i risultati ottenuti nei modelli sperimentali possano essere confermati nell'uomo e in quali tipi di tumore questa strategia potrebbe rivelarsi più utile. Il valore di questo lavoro sta soprattutto nell'aver messo in evidenza un aspetto spesso meno visibile della ricerca oncologica: l'efficacia di un trattamento non dipende soltanto dalle caratteristiche del farmaco, ma anche dalle condizioni in cui si trova a operare. Per migliorare la capacità dei medicinali di raggiungere le cellule tumorali, potrebbe quindi essere necessario intervenire non solo sul principio attivo o sul sistema che lo trasporta, ma anche sull'ambiente fisico che circonda il tumore. È una direzione di ricerca che unisce biologia cellulare, ingegneria dei materiali e oncologia, mostrando come lo studio delle proprietà meccaniche dei tessuti possa contribuire a individuare nuove strategie terapeutiche. La strada verso un'applicazione clinica resta ancora lunga e i risultati dovranno essere confermati da ulteriori verifiche, ma comprendere meglio il rapporto tra rigidità dei tessuti e assorbimento dei farmaci potrebbe aiutare, in futuro, a progettare trattamenti più efficaci e a superare alcuni degli ostacoli che ancora limitano la cura dei tumori solidi.
