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BOSTON. AMERICAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LIVER DISEASES (AASLD)/1

“Epatite C: bisogni insoddisfatti
per una cura radicale del virus”

13 Novembre 2014

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La possibilità di una cura radicale per l’epatite C è in rapida evoluzione: qual è in Italia la situazione attuale dei trattamenti per l’infezione cronica da HCV rispetto alle opzioni già disponibili e a quelle di imminente arrivo?
La gestione terapeutica del paziente con epatite C si è evoluta negli anni: dai primi interferoni (IFN) utilizzati in monoterapia, allo sviluppo di interferoni in forma pegilata (PEG-IFN), usati in associazione a ribavirina (RBV) in duplice terapia, all’associazione in triplice terapia di PEG-IFN e RBV con inibitori delle proteasi di prima generazione (boceprevir e telaprevir) fino alla fase odierna delle terapie mirate con agenti antivirali ad azione diretta (DAA Direct Antiviral Agent) di seconda generazione. Al momento in Italia è disponibile tramite il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) solo una parte di ciò che è già stato registrato a livello europeo: interferoni, ribavirina e inibitori di proteasi di prima generazione come boceprevir e telaprevir. L’AIFA ha autorizzato la rimborsabilità di sofosbuvir e sta per deliberare per simeprevir e daclatasvir: il problema di queste terapie è che, pur assicurando un buon profilo di efficacia e tollerabilità oltre che di gestione terapeutica, sono principalmente attive contro i genotipi 1 e 4 di HCV, e dunque coprono il bisogno di circa il 65% dei pazienti italiani, lasciando scoperta una persona su tre. Alla registrazione dei farmaci si sovrappone inoltre il problema dei costi, che per queste nuove combinazioni terapeutiche oscilla tra 60 e 90.000 euro per ogni ciclo di cura. In un prossimo futuro si affacceranno nuove possibilità, fino a rendere disponibile entro il 2016 un’ampia gamma di offerta che comprenderà nuove terapie di combinazione a due farmaci (sofosbuvir/ledipasvir, già registrato dall’FDA qualche settimana fa e in commercio negli USA, e grazoprevir/elbasvir), nonché terapie a tre farmaci (paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir; grazoprevir/elbasvir/MK3682; daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir). La ricerca clinica che sta sviluppando questi regimi mira a curare anche pazienti con altri genotipi di HCV (2 e 3) e ad ampliare ulteriormente lo spettro di uso dei farmaci, con una tollerabilità ancora migliore e periodi di cura anche più brevi. In ultimo, se i costi dei farmaci si abbasseranno a livelli meno intollerabili per il sistema si potrà pensare di trattare anche gli asintomatici che ospitano l’infezione e la diffondono.

L’ampliamento delle terapie disponibili, supportate da dati di grande importanza in termini di risposta terapeutica e di abbattimento della carica virale, alimenta grandi aspettative ma la ricerca non si ferma perché anche con le nuove opzioni non mancano certamente problemi: quali sono i principali bisogni terapeutici non ancora soddisfatti? Tutti i pazienti sono eleggibili alle nuove terapie? Qual è il profilo di sostenibilità delle nuove terapie?
Le attuali e nuove opzioni terapeutiche devono fare i conti con alcuni importanti bisogni non ancora soddisfatti: ottimizzare l’efficacia terapeutica nei pazienti con genotipo 2 e 3 nei quali le nuove terapie non sono così efficaci come nei genotipi 1 e 4; trovare trattamenti migliori per i pazienti con cirrosi compensata e scompensata; mettere a punto strategie terapeutiche alternative per i pazienti non responder ai regimi interferon-free; e, infine, ridurre i costi dei trattamenti. Tutti i pazienti sono eleggibili alle nuove terapie però mancano sufficienti dati per raccomandare queste cure ai pazienti con cirrosi scompensata. Inoltre, come accennavo, il profilo di sostenibilità non è buono, anzi è inaccettabile in ragione dei costi di queste terapie. Diversi studi dimostrano che la spesa sostenuta è in ogni caso inferiore a quella che sarebbe in caso di malattia scompensata. Il vero problema con cui noi clinici e il Sistema Sanitario ci confrontiamo è che la spesa è immediata mentre il risparmio in termini di riduzione dei costi assistenziali, delle complicanze e della mortalità, lo si apprezza nel lungo periodo. Oggi sappiamo che per curare l’epatite C cronica è necessario spendere almeno un miliardo di euro per anno. Gli strumenti ci sono, non abbiamo l’accesso.

La qualità di vita dei pazienti HCV in terapia rappresenta da sempre una sfida ardua per i clinici oltre che ovviamente per gli stessi pazienti: quale impatto potrà avere da questo punto di vista un regime terapeutico che sia non solo “senza interferone” ma addirittura senza ribavirina? In che misura i dati presentati nel corso del congresso AASLD di Boston relativi alla combinazione grazoprevir/elbasvir potrebbero aprire la strada a un regime breve che sia non solo “interferon-free” ma anche ”ribavirin-free”?
Il profilo di tollerabilità migliora decisamente in una combinazione non solo senza interferone ma anche senza ribavirina che dà alcuni effetti collaterali come anemia, prurito e tosse. Questo avviene con il regime terapeutico grazoprevir/elbasvir che sono stati sperimentati anche senza associazione a ribavirina. Grazoprevir è un inibitore della proteasi NS3A/4A dotato di una potente attività antivirale, selettiva verso le varianti del virus HCV resistenti ad altri inibitori della proteasi, il secondo è un inibitore del complesso replicativo NS5A. Entrambi rappresentano un promettente regime terapeutico IFN-free, multigenotipico, semplice da utilizzare e con minori effetti collaterali. Il futuro non solo sarà senza interferone e senza ribavirina ma caratterizzato da regimi terapeutici di grande semplicità, con pochi controlli e, se non c’è cirrosi, cicli brevi di 6-8 settimane che molti studi stanno già valutando, oltre al coinvolgimento del medico di medicina generale, che consentirebbe un ampio utilizzo di queste terapie sul territorio.

Oltre a una terapia senza interferone e senza ribavirina, un altro sogno dei clinici è quello di poter avere un regime terapeutico pangenotipico, ovvero efficace per tutti i genotipi HCV; la combinazione grazoprevir/elbasvir, per il momento multigenotipica, in futuro si evolverà in un regime pangenotipico con l’associazione a una terza molecola, MK-3682, i cui dati sono stati presentati a Boston: quanto è vicina questa prospettiva e che ricadute potrà avere?
Crediamo si tratti di una previsione molto realistica che potrebbe concretizzarsi in un paio d’anni. Ovviamente le ricadute sarebbero enormi sia per i clinici sia per i pazienti: protocolli di cura semplici, schema terapeutico semplice e facile da gestire, e dopo 4 settimane un controllo per verificare la SVR che dovrebbe attestarsi al 90-95%. (LARA LUCIANO)

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