Melanoma avanzato, rivoluzione in atto nello scenario terapeutico

Negli ultimi anni sono emerse rilevanti novità nella gestione clinica del melanoma, soprattutto in termini terapeutici. Sotto il profilo dell'approccio medico – spiega la professoressa Paola Queirolo dell'UOC Oncologia medica IRCCS San Martino, IST di Genova e presidente dell'Intergruppo Melanoma Italiano (IMI) nel corso di un Media Tutorial per la stampa medico scientifica organizzato a Milano con i professori Ignazio Stanganelli, della clinica dermatologica dell'Università di Parma e Giuseppe Palmieri, oncologo medico dell'Unità di genetica dei tumori del CNR di Sassari – è cambiata la storia naturale della malattia nella fase avanzata e si è aperto uno scenario eccellente per la prospettiva di sopravvivenza dei pazienti. Fino a poco tempo fa la chemioterapia era considerata il trattamento standard nei pazienti con melanoma metastatico. Negli ultimi anni, l'approccio terapeutico in questo ambito si è radicalmente trasformato proprio grazie ai progressi compiuti dalla ricerca scientifica, che ha permesso l'individuazione di farmaci che hanno dimostrato una maggiore efficacia, a partire da due nuovi approcci farmacologici rappresentati dall'oncologia di precisione e dall'immunoterapia. Con l'avvento dei nuovi agenti target (quali il vemurafenib, il dabrafenib, il trametinib e il cobimetinib) e immunoterapici (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab), infatti, l'approccio al paziente con melanoma avanzato è cambiato radicalmente. Il primo passo nel trattamento di un paziente con melanoma metastatico è, dunque, la valutazione dello status mutazionale.   La Target Therapy. Per i melanomi ad alto rischio di progressione nuove speranze arrivano dalle terapie a bersaglio molecolare (target therapy). L'identificazione dei geni coinvolti nello sviluppo del melanoma è stata infatti rilevante per una migliore comprensione della malattia e per lo sviluppo di farmaci mirati a riconoscere e colpire il bersaglio molecolare alterato in modo specifico e selettivo. Questo concetto è in linea con la medicina di precisione, che consente di calibrare l'intervento terapeutico sulle caratteristiche specifiche della malattia, permettendo di poter offrire un trattamento personalizzato per il paziente. Le terapie target o a bersaglio molecolare sono state sviluppate per bloccare specifici geni che causano la crescita e la diffusione delle cellule tumorali, riducendo la progressione del tumore, agendo in modo più specifico rispetto a farmaci non target. A seconda del target, o bersaglio, sono stati studiati e sviluppati farmaci diversi.   La mutazione BRAF. In particolare, i farmaci a bersaglio molecolare per il trattamento del melanoma inibiscono specifiche mutazioni geniche del tumore come la mutazione BRAF che è all'origine del 50% dei melanomi in stadio avanzato. Tale mutazione identifica quei pazienti che possono beneficiare del trattamento con vemurafenib e dabrafenib che sono in grado di prolungare la progression free survival (PFS) e la overall survival (OS) di questi pazienti. Attualmente il vemurafenib ed il dabrafenib sono stati approvati in Italia per il trattamento del melanoma avanzato con mutazione V600 di BRAF in prima e seconda linea. Le più recenti novità in riferimento all'approccio di precisione sono rappresentate dalla combinazione di farmaci MEK e BRAF inibitori. Con l'uso di entrambi i farmaci, infatti, è stato dimostrato che circa il 70 per cento dei pazienti è riuscito a sopravvivere per un anno e il 50 per cento per due anni; un progresso notevole se si pensa che fino al 2010, con i trattamenti tradizionali, la mediana di sopravvivenza era di soli sei mesi e appena il 25 per cento dei pazienti riusciva a sopravvivere un anno. Recentemente sono stati riportati i dati di due importanti sperimentazioni di fase III che hanno confrontato il trattamento con la combinazione BRAF/MEK (dabrafenib/trametinib e vemurafenib/cobimetinib) verso il trattamento con vemurafenib in monoterapia. Entrambe le combinazioni sono risultate superiori in termini di risposte, Progression Free Survival (PFS) e Overall Survival (OS) rispetto alla monoterapia. Pertanto, la combinazione di inibitori di BRAF/MEK rappresenta il nuovo standard per il trattamento dei pazienti con mutazione in BRAF. Il 1 settembre 2015 la Commissione Europea ha approvato la combinazione di dabrafenib e trametinib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico in presenza di mutazione BRAF V600. Si tratta della prima terapia di combinazione mirata approvata nell'Unione Europea per il trattamento dei pazienti con la forma più aggressiva di tumore della pelle, la quale – nel corso di due studi di Fase III – ha dimostrato una migliore sopravvivenza globale rispetto all'attuale standard terapeutico (monoterapia con un inibitore di BRAF). Attualmente in Italia la combinazione di dabrafenib/trametinib e vemurafenib/cobimetinib non è ancora approvata. Tuttavia, è possibile trattare i pazienti mutati in BRAF con tali combinazioni attraverso la prescrizione degli inibitori di BRAF mediante il D.Lgs. 648 e richiedendo l'inibitore di MEK alla azienda farmaceutica produttrice attraverso il programma di uso compassionevole. Per quanto riguarda, invece, la mutazione nRAS o KIT, ad oggi non risultata approvata alcuna terapia specifica target.   L'immunoterapia. L'altra importante novità è rappresentata dagli anticorpi immunomodulanti: con l'immunoterapia, il trattamento agisce sul sistema immunitario sbloccando un blocco immunologico e permettendo, quindi, alle difese immunitarie di essere indirizzate al massimo contro il tumore, tenendo sotto controllo la malattia. Il sistema immunitario, in condizioni normali, agisce riconoscendo ed eliminando le cellule estranee all'organismo, come batteri e virus o cellule anormali quali per esempio le cellule tumorali. Tuttavia, per il sistema immunitario è più difficile riconoscere le cellule tumorali come estranee e quindi attaccarle. Inoltre, il tumore stesso sviluppa metodi per evadere il controllo del sistema immunitario. Fra i tumori maligni comuni, a esordio nell'adulto, il melanoma è considerato quello che meglio risponde all'immunoterapia. I farmaci immunoterapici agiscono stimolando il sistema immunitario contro il tumore e sono stati approvati per il trattamento dei pazienti affetti da melanoma metastatico. Alcune immunoterapie approvate comprendono: . farmaci che bloccano i checkpoint immunitari, quali CTLA-4 e PD-1, riattivando il sistema immunitario contro le cellule tumorali. Questi farmaci possono causare alcuni effetti indesiderati, tra i quali arrossamento della cute e prurito, colite, diarrea, aumento delle transaminasi, alterato o ridotto funzionamento delle ghiandole endocrine (soprattutto la tiroide e l'ipofisi). Il medico di riferimento potrà aiutare il paziente a prevenirli o gestirli; . interferoni Le immunoterapie comunemente utilizzate per il melanoma includono l'uso di interferoni e interleuchine: potenti sostanze chimiche naturali che stimolano la risposta immunitaria dell'organismo contro le infezioni. Tuttavia, per il trattamento del melanoma esse vengono somministrate a dosaggi molto maggiori rispetto a quelli presenti normalmente nel flusso sanguigno, e possono quindi causare effetti collaterali.  L'uso di interleuchine e interferoni ad alto dosaggio è raccomandato solo in alcune situazioni cliniche e la decisione di intraprendere tale trattamento deve essere presa esaminando ciascun caso singolarmente, a causa del profilo rischio-beneficio relativamente basso. A causa degli effetti collaterali, l'immunoterapia viene somministrata in un contesto ospedaliero da un'équipe medica esperta nella somministrazione di questo tipo di farmaco. L'immunoterapia con interleuchina-2 è una delle opzioni di trattamento sistemico per il melanoma avanzato – metastatico, stadio IV. L'ipilimumab rappresenta un farmaco innovativo per il particolare meccanismo d'azione e per la peculiarità di prolungare la sopravvivenza con scarsi effetti sulla PFS. Il meccanismo d'azione immunologico, infatti, è responsabile di apparenti progressioni che successivamente si traducono in risposte o stabilizzazioni durature di malattia. Per tale motivo, in seguito a trattamento con ipilimumab, è necessaria una valutazione strumentale a 16 settimane con una conferma di eventuale progressione dopo 4 settimane dall'ultima valutazione strumentale. Attualmente ipilimumab è approvato in Italia nel trattamento del melanoma avanzato in prima e seconda linea. In data 23 aprile 2015, il nivolumab è stato approvato dall'EMA per il trattamento del melanoma avanzato in prima e successive linee di trattamento indipendentemente dallo status mutazionale. Il pembrolizumab è stato approvato dall'EMA in data 22 luglio 2015 nei pazienti affetti da melanoma avanzato con la stessa indicazione del nivolumab. Attualmente in Italia il trattamento con farmaci diretti contro PD-1 (nivolumab e ipilimumab) è disponibile solo nell'ambito di programmi di Expanded Access (EAP) dopo trattamento con ipilimumab o in studi clinici.   Immunoterapia e terapia adiuvante. Talvolta l'immunoterapia è anche utilizzata come terapia adiuvante per persone affette da melanoma allo stadio iniziale che presentano un alto rischio di sviluppo di metastasi. Si tratta di un trattamento antitumorale aggiuntivo somministrato dopo il trattamento primario per ridurre il rischio che il cancro si ripresenti; può includere la chemioterapia, la radioterapia, la terapia ormonale, la terapia mirata o la terapia biologica.   La terapia ‘giusta' per il paziente. Il melanoma è un tumore eterogeneo, nel quale si osservano mutazioni di oncogeni differenti. Questo implica la necessità di un approccio terapeutico specifico e personalizzato. A seconda delle caratteristiche specifiche del tumore, e di quelle del paziente, il medico potrà proporre un trattamento piuttosto che un altro, poiché alcuni pazienti possono trarre un maggior beneficio dalle terapie target e altri dalle immunoterapie. Queste due terapie, inoltre, possono essere somministrate nell'ambito di algoritmi terapeutici sempre più personalizzati al fine di offrire la massima efficacia e i minori effetti indesiderati al singolo paziente. Grazie al lavoro dei ricercatori e alle sperimentazioni cliniche, negli ultimi anni l'approccio terapeutico al paziente con melanoma metastatico si è radicalmente trasformato grazie all'individuazione di nuove opzioni di trattamento. La ricerca scientifica prosegue nel proprio impegno e ci consente di essere fiduciosi nel raggiungimento di un ulteriore miglioramento nel trattamento del melanoma.