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L'INTERVISTA

Talassemia trasfusione-dipendente
e le prospettive della terapia genica

A colloquio con il professor Franco Locatelli, ordinario di Pediatria dell'Università di Pavia e direttore del Dipartimento di Oncoematologia Pediatrica e Terapia Cellulare e Genica dell'Ospedale Bambino Gesù di Roma

28 Settembre 2018

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Profesor Franco Locatelli

Profesor Franco Locatelli

Cosa è la talassemia e quale è l'incidenza della patologia in Italia?

La talassemia, tra le più frequenti patologie del globulo rosso, è una malattia monogenica ereditaria causata dalla mutazione di un singolo gene che provoca un’anemia cronica di gravità variabile. La presenza di queste mutazioni porta ad un’insufficiente produzione di una delle due catene che costituiscono l’emoglobina. La malattia è trasmessa con modalità cosiddetta autosomica recessiva. Ovvero, due portatori del gene mutato hanno 1 probabilità su 4 di avere un figlio malato, 2 su 4 di avere un figlio portatore sano della malattia e 1 su 4 di avere invece un figlio che non sia neanche portatore del carattere. L’emoglobina è costituita da quattro catene proteiche, due alfa e due beta: l’assenza o la ridotta produzione di una di queste catene causa o l’alfa o la β-talassemia.

La β-talassemia, in particolare, rappresenta la malattia ereditaria del sangue piùdiffusa al mondo: ne sono affetti circa 300.000 pazienti, di cui 6.000-7.000 in Italia, con un’incidenza più alta nelle due Isole maggiori, nelle regioni meridionali del Paese e nell’area del Polesine. La distribuzione geografica della malattia coincide, per un legame ormai noto da tempo, con le aree che in passato erano caratterizzate da una maggiore diffusione della malaria, lo stato di portatore della condizione talassemica conferendo una protezione contro il plasmodio della malaria. ll 60-80 per cento dei pazienti presenta normalmente una forma grave (chiamata talassemia major) che necessita di un trattamento trasfusionale regolare e l’utilizzo di farmaci che permettono di eliminare il ferro in eccesso che, altrimenti,tende ad accumularsi in vari organi dopo le trasfusioni. Questo particolare tipo di paziente è detto affetto da β-talassemia trasfusione dipendente (TDT).

Come vengono trattati oggi i pazienti con TDT? Esiste un bisogno medico non soddisfatto?

Il trattamento dei pazienti talassemici è stato ottimizzato grazie all’impegno di ricerca degli ematologi soprattutto italiani, che hanno certamente rappresentato un esempio a livello internazionale. I pazienti con TDT devono sottoporsi a trasfusioni regolari e costanti (in media ogni 3 settimane) a cui va necessariamente associata una terapia ferro-chelante con farmaci che riducano l’eccesso di ferro accumulato nei tessuti come conseguenza diretta delle continue trasfusioni. L’eccesso di ferro, infatti, induce una serie di complicanze, tra cui le più importanti sono quelle cardiache, tanto che le miocardiopatie da accumulo di ferro sono la principale causa di morte nei pazienti talassemici, a cui si aggiungono complicanze a livello epatico, del pancreas e di altre ghiandole endocrine.

I progressi nelle terapie convenzionali hanno migliorato la prospettiva di sopravvivenza dei pazienti talassemici; si pensi, nel merito, che nel nostro Paese oggi l’età mediana dei pazienti talassemici è di circa 40 anni. A fronte di questi significativi miglioramenti ottenuti con la terapia convenzionale, tuttavia, rimane il bisogno di terapie radicalmente curative e in grado di rendere i pazienti liberi dalla dipendenza trasfusionale. L’unica soluzione fino a qualche anno fa disponibile per eradicare in un paziente la β-talassemia era il trapianto allogenico di midollo osseo, in grado di correggere definitivamente il difetto nella produzione di emoglobina che caratterizza questi pazienti.

Tuttavia questa procedura porta con sé limitazioni e rischi. In primo luogo, l’accesso alla procedura trapiantologica è limitato dalla disponibilità di un donatore: un donatore familiare compatibile è identificabile in meno del 25 per cento dei pazienti, mentre un donatore compatibile può essere identificato al di fuori dell’ambito familiare al massimo inun ulteriore 30 per cento di pazienti. Inoltre, il trapianto allogenico ha minori probabilità di successo nei pazienti adulti, rispetto a quanto osservato nei pazienti pediatrici (dove la percentuale di successo raggiunge il 90 per cento), in ragione del maggiore rischio di complicanze severe che possono determinare la morte del paziente. Visto l’allungamento della vita media dei pazienti beta-talassemici, esiste quindi una ampia popolazione giovane-adulta che non più accedere all’opportunità del trapianto o per i quali il trapianto non costituisce il trattamento migliore. Di qui gli sforzi della ricerca nell’individuare una valida alternativa, oggi rappresentata dalla terapia genica.

Che cosa è la terapia genica e come si applica alla beta talassemia?

La terapia genica per i pazienti con TDT costituisce, analogamente al trapianto allogenico di cellule staminali, un approccio curativo, non condizionato però dalla necessità di avere un donatore compatibile e dal rischio di complicazioni immunologiche che si accompagnano al trapianto emopoietico. Il principio della terapia genica consiste nell’introdurre nelle cellule malate dei pazienti una copia sana del gene difettoso.  Nel caso della talassemia major, il gene in questione è quello della β-globina umana. Questo processo si ottiene 'infettando' (in termine tecnico 'trasducendo') le cellule del soggetto malato attraverso un virus inattivato, e quindi privato del suo potere dannoso per l’uomo, appartenente alla famiglia dei lentivirus. Tramite tecniche sofisticate di bioingegneria cellulare, questo gene viene integrato nel DNA delle cellule emopoietiche proprie del paziente. Questo processo permette di ottenere, nella cellula geneticamente corretta,la sintesi della catena β-globinica che, di conseguenza, permetterà di formare compiutamente la complessa molecola dell’emoglobina.

Quali sono gli steps del trattamento con terapia genica?

Il trattamento prevede i seguenti step:

· In primo luogo si mobilizzano dal midollo osseo le cellule staminali per raccoglierle dal sangue periferico, mediante un processo chiamato leucaferesi.

· Una volta raccolte, le cellule staminali del paziente vengono selezionate in laboratorio: in particolare, isolando le cellule staminali caratterizzate dall’espressione della molecola CD34. Queste cellule CD34+ vengono, successivamente, trasdotte con il vettore lentivirale che contiene la copia sana del gene che codifica la catena beta della emoglobina.

· In seguito, le cellule vengono criopreservate (congelate) e sottoposte ai tests di idoneità prima del loro impiego clinico

· Non appena il prodotto è pronto per l’uso,il paziente viene sottoposto ad una terapia di preparazione a base di busufano, un farmaco chemioterapico, che distrugge le cellule emopoietiche del paziente per fare spazio alle nuove cellule geneticamente corrette.

· Al termine di questa fase di preparazione, le cellule geneticamente modificate per la correzione della patologia talassemica vengono scongelate e infuse come una normale trasfusione di sangue. Una volta infuse, le cellule raggiungono il midollo dove si riproducono e si differenziano e, una volta, completato il processo di maturazione vengono poi rilasciate nel sangue periferico del soggetto. Ottenuto il recupero ematologico (altrimenti conosciuto come 'attecchimento') dopo circa un mese, il paziente viene dimesso.

Quali sono attualmente i costi del trattamento di un paziente talassemico e come si colloca la terapia genica da un punto di vista farmaco-economico?

In generale si stima che un paziente talassemico che non presenti complicazioni costi almeno 12 mila euro l'anno e questo costo s’incrementa marcatamente quando il paziente sviluppa complicanze, dovute ad esempio al sovraccarico di ferro e ad altre comorbidità le infezioni da virus epatitici, che sono state frequentemente osservate in passato in questa popolazione. Inoltre a questi costi diretti bisognerebbe aggiungere i costi indiretti, come quelli legati al conseguente calo di produttività del paziente talassemico e dei suoi familiari che andrebbero moltiplicati per gli anni di vita del paziente. La terapia genica si presenta come una straordinaria opportunità di cambiare la storia naturale della malattia per molti pazienti talassemici, consentendo a questi soggetti di ottenere l’indipendenza dal fabbisogno trasfusionale e dalla conseguente necessità di ricevere terapia ferro-chelante. (EUGENIA SERMONTI)

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