CAR-T: arriva dall'Ash di Orlando la nuova grande speranza per il trattamento dei tumori del sangue

Presentati in Florida i risultati degli studi sulle liso-cel, le ultime arrivate tra le terapie CAR-T che, a parità di efficacia rispetto alle altre CAR-T già approvate, hanno un profilo di sicurezza migliore

Il congresso dell'American Society of Hematology, appena tenutosi ad Orlando (USA), è la vetrina mondiale di tutte le novità nel campo delle terapie ematologiche, da quelle per la beta-talassemia e l'anemia falciforme, al trattamento dei linfomi, delle leucemie e del mieloma multiplo. Il settore dell'ematologia è una delle punte più avanzate della cosiddetta medicina di precisione, della terapia genica, dei trattamenti su misura del singolo paziente, nel quale la ricerca sta facendo passi da gigante, anche solo da un anno all'altro. Basti pensare ai linfomi, descritti per la prima volta nel 1832 da Thomas Hodgkin, che oggi hanno a disposizione trattamenti che vanno dalla chemioterapia, agli anticorpi monoclonali (anche nella versione ancora sperimentale degli anticorpi monoclonali ‘bispecifici'), per non parlare poi dell'immunoterapia più di frontiera del momento: le CAR-T (Chimeric Antigen Receptor -T cell). Cosa sono e come si producono le CAR-T. Le CAR-T sono terapie cellulari costruite a partire dai linfociti T dello stesso paziente che vengono ‘ingegnerizzati' fino a diventare vere e proprie macchine da guerra, da scatenare contro le cellule tumorali. Dopo essere state prelevate dal paziente con un procedimento ambulatoriale (la linfocitoaferesi che consiste nel prelevare dal sangue del paziente solo i linfociti T, separandoli dalle altre componenti del sangue), le cellule T vengono inviate a laboratori specializzati negli Stati Uniti (ma presto, queste ‘fabbriche' di CAR-T dovrebbero aprire anche in Europa), dove vengono trasformate, mediante tecniche di ingegneria genetica, in cellule capaci di riconoscere un bersaglio particolare - la proteina CD-19 - presente sulla superficie delle cellule di linfoma. Questi linfociti ‘armati' vengono fatti moltiplicare in laboratorio (le cellule CART-T devono essere in buon numero prima di essere somministrate al paziente) per poi essere congelati e rispediti in Italia. “Prima della somministrazione delle CAR-T – spiega Umberto Vitolo già direttore della divisione di Ematologia della Città della Salute e della Scienza, Torino e attualmente consulente ematologo presso l'Istituto Oncologico IRCSS di Candiolo - il paziente viene sottoposto ad un breve periodo di chemioterapia, che serve a eliminare i linfociti del paziente (‘linfodeplezione'). Una volta reinfuse le cellule CAR-T, comincia la loro l'espansione nell'arco di alcuni giorni-settimane e questo può portare ad alcuni effetti collaterali delle CAR-T che sono molto legati all'espansione nei primi giorni. Nel momento in cui le CAR-T agiscono contro la cellula tumorale e tendono a distruggerla, provocano il rilascio di sostanze particolari, le citochine, che possono determinare effetti collaterali di varia natura: febbre, cali pressori, difficoltà respiratorie, effetti neurologici (rallentamento dell'ideazione, crisi convulsive e confusionali). Questi effetti indesiderati possono essere anche seri e alcuni pazienti hanno necessità di essere trattati in rianimazione per superare la crisi. L'attività anti-linfoma delle CAR-T si comincia a vedere dopo circa 30 giorni dall'infusione, va aumentando progressivamente e arriva in genere ad un massimo dopo 3-4 mesi. Liso-cel, le ultime arrivate nella saga delle CAR-T. Gli studi presentati all'ASH. Al congresso ASH ha fatto notizia la presentazione dei risultati degli studi su un nuovo tipo di CAR-T, le liso-cel (isocabtagene maraleucel), sperimentate nell'ambito del programma TRANSCEND nel linfoma diffuso a grandi cellule B. Lo studio TRANSCEND NHL 001 ha testato le liso-cel su un gruppo di 269 pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario. All'ASH di Orlando sono stati presentati “i risultati di un follow up esteso di questo studio che – spiega Jeremy Abramson, professore associato di medicina all'Università di Harvard e direttore del Lymphoma Center al Massachusetts General Hospital (Boston, Usa) -  hanno dimostrato che il trattamento con liso-cel produce un rapido ed elevato tasso di risposte complete durevoli, con una bassa incidenza di effetti indesiderati (sindrome da rilascio di citochine grave ed eventi neurologici, registrati rispettivamente nel 2 e nel 10 per cento dei pazienti). Alle cito-cel inoltre hanno risposto diverse tipologie di pazienti ad alto rischio, come quelli con malattia refrattaria, pazienti anziani e quelli con un elevato carico tumorale”. Tutti i pazienti trattati con le liso-cel avevano già effettuato una media di tre diverse linee di terapie anti-tumorali e il 35 per cento di loro era stato trattato anche con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (trapianto di midollo, autologo o allogenico); il 67 per cento presentava un linfoma refrattario alla chemioterapia. Il tasso di risposta globale alle liso-cel è stato del 73 per cento e il 58 per cento dei pazienti  ha mostrato una risposta completa. In questo gruppo, a 12 mesi dal trattamento, il 65,1 per cento dei pazienti non era andato in progressione di malattia e l'85,5 per cento era ancora vivo. Le liso-cel non sono ancora disponibili in nessun Paese, ma alla luce di questi risultati, BMS-Celgene dovrebbe presentare a breve la richiesta di approvazione alle autorità regolatorie americane ed europee. “Questo studio – commenta il professor Paolo Corradini, direttore della divisione di ematologia Istituto Nazionale dei Tumori, Università di Milano e presidente della Società Italiana di Ematologia - aveva criteri inclusione un po' più elastici rispetto a quelli degli altri studi sulle CAR-T, quindi più vicini alla realtà della pratica clinica. Sono stati inoltre inclusi anche pazienti con localizzazione del linfoma anche a livello del sistema nervoso centrale, e questo ci ha consentito di vedere che, anche in quelle sedi, il linfoma può essere ‘eradicato' o almeno controllato. Quello presentato al congresso dell'ASH è un follow-up esteso dello studio TRANSCEND, nel quale continua a perdurare il 50% di risposte complete che è sicuramente un dato molto interessante, forse anche un pochino superiore rispetto a quanto visto finora con gli altri studi sulle CAR-T. Anche il profilo di tossicità delle liso-cel sembrerebbe un po' inferiore a quello delle altre CAR-T attualmente in commercio, anche se formalmente bisognerebbe paragonare direttamente tra di loro le diverse CAR-T, in uno studio apposito, per poterlo affermare con certezza”.  Cos'è il linfoma diffuso a grandi cellule B. Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBLC) è la forma più comune (3 casi su 5) ed aggressiva di linfoma non Hodgkin (NHL); un terzo di questi pazienti recidiva dopo la prima linea di trattamento e circa il 10 per cento presenta una malattia refrattaria ai trattamenti. La sopravvivenza media dei pazienti che recidivano o sono refrattari ai trattamenti attualmente disponibili, dopo diverse linee di terapia, è di circa sei mesi. Il valore delle CAR-T in termini di sopravvivenza. Gli studi con le prime due tipologie di CAR-T ormai hanno dei follow up di quasi due anni; “quelli condotti con le liso-cel – commenta Vitolo - hanno già un follow up di 12 mesi, che non è poco per questi pazienti, ad alto rischio di ricaduta e che, con le terapie tradizionali, avrebbero un tasso di risposta del 5-7 per cento (con le terapie tradizionali i pazienti con linfoma aggressivo, che ricade dopo almeno tre linee di terapia, purtroppo hanno un'aspettativa di vita di pochi mesi). La risposta alla terapia – prosegue Vitolo - va però sempre vista dalla parte del paziente e da quella del medico. Dire ad un paziente che ha una probabilità del 40 per cento, di debellare la sua malattia può non essere incoraggiante; ma dal punto di vista del medico, che sa che questi pazienti con la terapia standard hanno un 5-7 per cento di possibilità, il risultato delle CAR-T rappresenta davvero un enorme passo avanti. Anche per il fatto che gli effetti collaterali, col passare del tempo, con l'uso sempre più esteso (soprattutto negli Usa e in alcuni Paesi europei che hanno avuto la fortuna di partire molto prima di noi), si sono sensibilmente ridotti, come accade per tutte le terapie nuove, quando si impara ad usarle bene. Peraltro gli effetti collaterali dipendono anche dal tipo di prodotto che si usa. I dati presentati al congresso ASH da Jeremy Abramson con le liso-cel nello studio TRANSCEND, mostrano che la percentuale di sindrome da rilascio delle citochine grave si osserva solo del 2 per cento dei pazienti, rispetto agli altri studi sulle altre CAR-T dove si verificata nel 15 per cento dei pazienti”. Trattamenti CAR-T disponibili in Italia e per quali pazienti. Lo scorso mese di agosto l'AIFA ha dato l'Ok alla rimborsabilità della prima terapia a base di CAR-T, Kymriah (tisagenlecleucel), per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) resistente alle altre terapie o nei quali la malattia sia ricomparsa dopo una risposta ai trattamenti standard e per pazienti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B. A novembre è stato dato il via libera anche ad un secondo tipo di CAR-T, Yescarta (axicabtagene ciloleucel), per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, entrambi recidivanti o refrattari dopo due o più linee di terapia sistemica. Finora, per le CAR-T approvate è stato messo un limite d'età all'utilizzo; possono beneficiare cioè di questa terapia solo pazienti fino a 70 anni. “AIFA ha messo una serie di paletti rispetto all'EMA per l'utilizzo delle CAR-T nei pazienti italiani – spiega Vitolo - il principale dei quali è quello di escludere pazienti con età superiore a 70 anni. Questo dovuto è soprattutto alla paura di una maggior tossicità nell'anziano; AIFA si è inoltre basata sui criteri di inclusione e di esclusione degli studi registrativi delle CAR-T finora approvate. Lo studio globale TRANSCEND presentato all'ASH sulle liso-cel, ha invece un'età d'arruolamento più elevata (la mediana è di 63 anni, ma sono stati trattati pazienti fino a 86 anni).  Difficile prevedere cosa succederà quando le liso-cel andranno in approvazione/rimborsabilità; ma se AIFA terrà conto dei risultati di questo studio, potrebbe ammettere questo tipo di cellule alla rimborsabilità, senza limiti d'età”. Quanto costa la terapia con le CAR-T. Le CAR-T hanno costi elevati (circa 325 mila euro a trattamento), ma quello non dovrebbe rappresentare un problema, trattandosi di un trattamento salvavita. “Ci sono comunque terapie che vengono fatte nel mieloma e nella leucemia linfatica cronica per periodi di molti anni ricorda il professor Corradini – che alla fine costano più di una CAR-T e non guariscono. I pazienti italiani candidabili a questo di trattamento, con le restrizioni che ha messo AIFA rispetto alle indicazioni dell'EMA, dovrebbero essere 250-300 per i linfomi e forse una cinquantina di quelli con leucemia”. “Per le CAR-T – ricorda Vitolo - l'AIFA ha imposto dei meccanismi di rimborso ‘at result' (al risultato), che sono leggermente diversi per i due prodotti finora autorizzati. Per Kymriah, autorizzato ad agosto, c'è un 30 per cento di pagamento all'ordine, un 30 per cento a sei mesi se il paziente è vivo e il rimanente a 1 anno se il paziente è vivo (e non necessariamente in risposta). Per YESCARTA, approvato un paio di settimane fa, il meccanismo di rimborso è leggermente diverso: non viene pagato nulla all'ordine, poi a 6 mesi viene pagata la prima tranche del 30 per cento se il paziente è vivo, poi a 9 mesi un altro 30 per cento e a 12 mesi il restante”. Dove si fa la terapia CAR-T in Italia. Al momento le CAR-T sono utilizzate in Italia presso 7-8 centri che trattano i linfomi dell'adulto e le leucemie del giovane e del bambino. Questi centri sono però partiti da pochissimo perché, come visto, le CAR-T in Italia sono state approvate solo di recente. Ma l'Italia ha già una buona esperienza con le CAR-T perché negli studi clinici, si sono cominciate ad utilizzare da fine 2018. Nel caso delle CAR-T commerciali, sono stati finora veramente pochi i pazienti trattati in Italia, anche perché con le commerciali bisogna rifare il processo di riqualificazione dei centri, che richiede un certo tempo. E in Italia si stanno attivando diversi altri centri di trattamento, anche se con filosofie diverse, regione per regione: la Lombardia ad esempio ha autorizzato 10-11 centri, l'Emilia solo uno (Bologna), il Piemonte non si è ancora espresso. I nostri vicini in Europa hanno fatto scelte diverse; la Francia ad esempio ha autorizzato solo 5 centri in tutto il Paese. “Una cosa ragionevole – commenta Umberto Vitolo - forse sarebbe autorizzare un paio di centri per regione perché così si eviterebbero i viaggi della speranza, la migrazione dei pazienti. Un paziente che si muove deve essere seguito dalla sua famiglia. Nel momento in cui si prende in carico il paziente (cioè dalla  linfocitoaferesi), poi bisogna aspettare l'arrivo di queste cellule (ci vogliono in media 4 settimane) e nell'attesa bisogna controllare il linfoma con una terapia ‘tradizionale', senza dare possibilmente troppi effetti collaterali, perché vogliamo avere il paziente in buone condizioni. Per la procedura di trattamento vero e proprio il paziente deve essere ricoverato 10-14 giorni, dal momento dell'infusione. Poi, per altre due settimane, deve stare a meno di 100 Km dal centro perché se ha degli effetti collaterali deve potervi accedere rapidamente. Per tutte queste ragioni è forse più saggio che quel paziente lì rimanga nei pressi del centro almeno un paio di mesi”. (MARIA RITA MONTEBELLI)