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EMATOLOGIA

Linfociti-chimera con colpi mirati
mettono ‘ko’ il tumore del sangue

Si chiamano CAR-T e sono i linfociti T dello stesso paziente ‘istruiti’ in laboratorio a riconoscere in maniera specifica le cellule di un tumore del sangue. Dopo leucemia linfoblastica acuta e linfoma, la prossima frontiera è il mieloma multiplo

8 Luglio 2019

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Michele Cavo

Michele Cavo

Linfociti-chimera ingegnerizzati in laboratori a migliaia di chilometri di distanza dal paziente, addestrati a riconoscere con grande precisione il suo tumore, così che, una volta reinfusi nel paziente stesso, possano individuare le cellule che lo stanno uccidendo e distruggerle con precisione chirurgica. Sembra fantascienza ma è invece la realtà (ancora appannaggio degli studi clinici, non ancora sul mercato in Italia) delle CAR-T, acronimo che sta per Chimeric Antigen Receptor-T cell.

La terapia del tumore tra tradizione e futuro. Gli approcci tradizionali al trattamento del tumore si basano su intervento chirurgico, chemioterapia, radioterapia, terapie ormonali e, più di recente terapie a target. “Ma la vera rivoluzione del terzo millennio è l’immunoterapia – afferma la professoressa Melita Irving, direttore dell’Hi-TIDe (Human integrated tumor immunology discovery engine), dipartimento di oncologia UNIL CHUV, Ludwig Institute for Cancer Research, Losanna (Svizzera) - della quale la declinazione più recente e innovativa è rappresentata dalle CAR-T, giunte ormai alla quarta generazione (l’idea originale, di Eshhar e colleghi, è del 1989)”. L’immunoterapia in generale si basa sulla capacità dell’organismo di combattere e distruggere le cellule tumorali attraverso i ‘soldati’ dell’immunità, cioè le cellule T. Il tumore conosce bene questo nemico e ha sviluppato una serie di tecniche per nascondersi ed evitare in questo modo di essere attaccato dalle cellule T. L’immunoterapia, nelle sue varie forme, ha l’obiettivo di ripristinare la capacità dell’organismo di combattere il tumore, facendolo attaccare dalle cellule T, che tornano a riconoscerlo come ‘estraneo’ e ‘nemico’. Nel caso dei tumori solidi, l’immunoterapia avrà tante maggiori possibilità di risposta, quanto più infiltrato di linfociti T sarà il tumore (cosiddetti tumori ‘caldi’).

Le CAR-T: cellule addestrare ad uccidere (il tumore). L’ultima frontiera dell’immunoterapia sono le CAR-T, linfociti T ingegnerizzati in modo da riconoscere in maniera specifica le cellule tumorali per poi distruggerle. La produzione delle CAR-T è molto sofisticata e complessa. Si inizia con il prelevare dal sangue periferico del paziente i suoi linfociti T che vengono poi spediti in un centro specializzato nella produzione di queste cellule-guerriere (la Celgene ha attualmente due poli produttivi entrambi negli Usa, uno nello stato di Washington, l’altro nel New Jersey); qui i linfociti T vengono ‘addestrati’ a riconoscere un carattere particolare e unico della cellula tumorale (un antigene); l’addestramento consiste nel dotarle di un recettore specifico (il materiale genetico viene trasferito nel DNA della cellula T utilizzando come vettore un lentivirus), una sorta di ‘uncino’ che andrà ad attaccarsi all’antigene tumorale, consentendo al linfocita T di distruggere il suo bersaglio. Successivamente queste cellule ‘armate’ vengono fatte moltiplicare in laboratorio, fino ad ottenerne una quantità sufficiente. A questo punto le CAR-T vengono congelate (‘criopreservate’) e spedite preso l’ospedale dove avverrà il trattamento. Il paziente viene ricoverato una settimana prima dell’infusione delle cellule CAR-T perché va pretrattato con un protocollo di chemioterapia cosiddetta ‘linfodepletante’; dopo una settimana circa, gli vengono reinfuse le cellule CAR-T. Da quel momento, il paziente resterà in osservazione in ospedale per due settimane circa per monitorare la comparsa di eventuali effetti indesiderati. I primi successi delle CAR-T sono stati registrati nella leucemia linfatica acuta a cellule B recidiva/refrattaria e nel linfoma; in queste forme tumorali, questo trattamento (mirato contro l’antigene CD19 e approvato dall’FDA nel 2017 e dall’EMA nel 2018) ha tassi di risposta dell’80 per cento. La prima bambina trattata con queste cellule è ancora viva a distanza di 7 anni dall’infusione delle CAR-T. Gli esperti sono assolutamente entusiasti di queste cellule-guerriere che tuttavia, al momento stanno dando grandi soddisfazioni solo nei tumori del sangue, mentre non sembrano (almeno per ora) funzionare in quelli solidi. L’ultima frontiera è quella delle CAR-T contro il mieloma e della messa a punto di ‘cocktail’ con radioterapia e chemioterapia a basso dosaggio per promuovere l’immunità anti-tumorale, da associare alle CAR-T.

Gli straordinari progressi nella terapia del mieloma dall’inizio del secolo. Il mieloma multiplo rappresenta circa l’1 per cento di tutti i tumori e il 10 per cento di quelli del sangue. La sua incidenza in Europa è di 4,5-6/100 mila persone l’anno con età media alla diagnosi di circa 72 anni. la mortalità per questa forma di tumore è di 4,1/100 mila persone l’anno. Negli ultimi 15 anni l’armamentario terapeutico del mieloma si è arricchito di farmaci innovativi e potentissimi che hanno modificato radicalmente la prognosi di questa malattia. Dall’alba del terzo millennio, le possibilità terapeutiche per i pazienti con mieloma multiplo si sono arricchite di una serie di terapie a target: agenti immunomodulanti (talidomide, lenalidomide, pomalidomide), inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), anticorpi monoclonali (daratumumab, elotuzumab) e inibitori dell’istone deacetilasi (panobinostat). Un balzo in avanti clamoroso, se si pensa che fino al secolo scorso la terapia di questa forma tumorale prevedeva solo cortisonici e chemioterapici. Un progresso che ha prodotto un allungamento senza precedenti della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza globale (che oramai supera i 10 anni nei pazienti candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche, mentre nei pazienti non eleggibili al trapianto la sopravvivenza è stata comunque triplicata); questi trattamenti hanno inoltre consentito di raggiungere tassi di negativizzazione di malattia minima residua  (MRD, cioè il riscontro di meno di una cellula tumorale per 100 mila di cellule normali) tra il 30 e il 65 per cento, anche nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM).

“Il sinergismo del meccanismo d’azione di questi nuove classi di farmaci – spiega uno dei maggiori esperti mondiali nel campo del mieloma multiplo, il professor Michele Cavo, ordinario di Ematologia, Direttore Istituto di Ematologia ‘L e A. Seragnoli’, università di Bologna, Policlinico universitario S. Orsola Malpighi, Bologna –  ne giustifica l’associazione in cocktail di 3-4 farmaci. Purtroppo – prosegue il professor Cavo – nonostante questi successi, alla fine quasi tutti i pazienti diventano resistenti alla terapia e presenteranno una recidiva. Quelli a prognosi peggiore sono i pazienti che presentano una recidiva in fase precoce, quelli che sviluppano resistenza verso una classe di farmaci (che ne precluderà l’utilizzo in una seconda linea di terapia) e quelli refrattari al trattamento con una delle nuove classi di farmaci (inibitori del proteasoma, immunomodulanti, anticorpi monoclonali). È necessario dunque trovare strade alternative e proposte terapeutiche innovative. Ed è ecco già comparire all’orizzonte terapie di combinazione a base di selinexor-desametasone-venetoclax o quelle a base di isatuximab, e ancora, gli anticorpi monoclonali coniugati BITES, per arrivare infine alle CAR-T. “I pazienti con mieloma multiplo che non abbiano risposto a precedenti terapie con immunomodulanti, inibitori del proteasoma o anticorpi monoclonali anti-CD38 – spiega il professor Cavo – hanno una cattiva prognosi, con una sopravvivenza globale di circa 6-9 mesi. C’è dunque urgente bisogno di nuove possibilità terapeutiche per questa categoria di pazienti. Le terapie cellulari a base di cellule T geneticamente modificate hanno la possibilità di vincere la farmaco-resistenza. In particolare, le CAR-T mirate contro il BCMA hanno presentato risultati promettenti nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario che avevano esaurito tutte le opzioni terapeutiche a disposizione. Ma questa forma di terapia potrebbe probabilmente dare risultati anche migliori, somministrandola in fase più precoce di malattia e in associazione ad altri trattamenti”.

Immunoterapia anche nel mieloma. I principali obiettivi dell’immunoterapia utilizzata nella lotta al cancro sono: colpire direttamente degli antigeni espressi sulla superficie del tumore (per mezzo di anticorpi monoclonali); potenziare gli effettori immunitari (terapia cellulare adottiva, CAR-T), attivare un’immunità tumore-specifica (‘vaccini’), superare la soppressione dell’immunità anti-tumorale (immunomodulatori, inibitori dei checkpoint immunitari). La superficie delle cellule di mieloma espone una serie di possibili bersagli contro i quali è possibile ingegnerizzare e scatenare l’attacco delle CAR-T; alcuni di questi, rappresentano già il target di alcuni anticorpi monoclonali (come il CD38 per daratumumab e isatuximab o lo SLAMF-7 per elotuzumab); ma ci sono anche altri possibili target, quali BCMA, CD138 e le catene leggere kappa. L’attenzione degli studiosi si sta appuntando in particolare sul BCMA, una proteina espressa sulle plasmacellule e soprattutto sulle cellule di mieloma, che gioca un ruolo chiave nella maturazione e differenziazione delle cellule B. La sua espressione aumenta man mano che il paziente passa da uno stadio di MGUS (gammopatia monoclonale di significato indeterminato), a quello di mieloma in fase avanzata. Questo antigene promuove inoltre la crescita del tumore, la chemioresistenza e l’immunosoppressione nel microambiente del midollo osseo.

Gli effetti indesiderati più temuti della terapia CAR-T: la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la sindrome da neuro-tossicità associata alle cellule effettrici della risposta immune (ICANS). Il trattamento con CAR-T purtroppo può dar luogo anche ad effetti indesiderati; è il motivo per cui il paziente viene monitorato in ospedale per almeno due settimane, dopo la terapia cellulare e perché gli viene richiesto di fermarsi nella città dove ha effettuato il trattamento per almeno il mese successivo (esiste poi un obbligo legale di continuare a monitorare il paziente trattato con CAR-T per 15 anni). La sindrome da rilascio di citochine (CRS) viene classificata in ordine crescente di gravità dal grado 1 al 4. E’ caratterizzata da febbre, ipotensione più o meno grave e ipossia più o meno grave che può arrivare a richiedere l’intubazione e la ventilazione meccanica in rianimazione. La sindrome da neurotossicità (ICANS), anch’essa classificata in ordine crescente di gravità da 1 a 4, si manifesta con stato soporoso, di gravità crescente, eventuale compara di convulsioni, di deficit neurologici (emiparesi, paraparesi), edema cerebrale diffuso. (MARIA RITA MONTEBELLI)

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