Capire se una terapia sta funzionando e valutare la possibilità che il tumore possa tornare dopo l’intervento sono due obiettivi fondamentali della ricerca oncologica. Anche quando il tumore polmonare non a piccole cellule può essere rimosso chirurgicamente, infatti, il rischio di ricaduta non scompare del tutto. Per questo gli studiosi stanno cercando strumenti sempre più precisi per seguire la risposta alle cure e individuare in anticipo eventuali segnali di malattia residua. Uno di questi strumenti potrebbe essere un esame del sangue in grado di rilevare piccole tracce del tumore. È proprio su questo aspetto che si concentra lo studio NeoCOAST-2, una sperimentazione di fase 2 che ha coinvolto pazienti con tumore polmonare operabile in stadio IIA-IIIB. I ricercatori hanno valutato diverse combinazioni di trattamento, somministrate prima e dopo l’intervento, e hanno osservato il comportamento del DNA tumorale circolante nel corso delle cure.
Il ctDNA, acronimo di “DNA tumorale circolante”, è formato da piccoli frammenti di materiale genetico rilasciati nel sangue dalle cellule tumorali. Attraverso un’analisi di laboratorio è possibile cercare queste tracce e verificare se diminuiscono o scompaiono durante il trattamento. Quando il DNA tumorale non viene più rilevato, si parla di “clearance del ctDNA”, cioè della scomparsa del segnale tumorale dal sangue. Si tratta di un risultato potenzialmente positivo, ma che deve essere interpretato con cautela. Un test negativo, infatti, non significa necessariamente che ogni cellula tumorale sia stata eliminata: la quantità di DNA può essere molto bassa e non sempre gli strumenti riescono a rilevarla. Per questo il ctDNA non sostituisce gli esami tradizionali, ma potrebbe aggiungere informazioni utili a quelle ottenute dalle immagini radiologiche e dall’analisi del tessuto rimosso durante l’intervento.
Nel NeoCOAST-2, tutti i pazienti hanno ricevuto la chemioterapia standard insieme a durvalumab, un farmaco immunoterapico, ma con l’aggiunta di molecole diverse. In un gruppo è stato utilizzato oleclumab, in un altro monalizumab, mentre nel terzo è stato somministrato datopotamab deruxtecan, indicato anche come Dato-DXd. I ricercatori hanno valutato la cosiddetta risposta patologica completa, o pCR. Con questa espressione si indica la situazione in cui, dopo il trattamento e l’intervento chirurgico, nell’analisi del tessuto non viene rilevato tumore vitale secondo i criteri dello studio. Non significa automaticamente guarigione, ma rappresenta un segnale di risposta molto forte alla terapia. La risposta patologica completa è stata osservata nel 20,3% dei pazienti trattati con oleclumab, nel 25,7% di quelli che avevano ricevuto monalizumab e nel 35,2% dei pazienti trattati con Dato-DXd. Il risultato più alto è stato quindi registrato nel gruppo che ha ricevuto quest’ultima combinazione. Si tratta di un dato incoraggiante, ma non ancora sufficiente per stabilire che il trattamento sia definitivamente migliore degli altri: lo studio era di fase 2 e i gruppi comprendevano un numero limitato di pazienti.
Un risultato particolarmente interessante è emerso dall’analisi del ctDNA. Al terzo ciclo di trattamento, la scomparsa del DNA tumorale dal sangue è stata osservata nel 50,9% dei pazienti del gruppo con oleclumab, nel 54,5% di quelli trattati con monalizumab e nel 72,5% di quelli che avevano ricevuto Dato-DXd. I ricercatori hanno poi confrontato questi dati con la sopravvivenza libera da eventi, indicata con la sigla EFS. Questo parametro misura il periodo durante il quale il paziente rimane libero da eventi legati alla malattia, come una ricaduta, una progressione del tumore o altri problemi definiti dal protocollo dello studio. Non coincide con la sopravvivenza globale, che indica invece quanto tempo una persona vive, indipendentemente dalla causa del decesso.
Nel complesso, i pazienti nei quali il ctDNA era scomparso avevano una sopravvivenza libera da eventi più lunga rispetto a quelli nei quali il DNA tumorale era ancora rilevabile. L’hazard ratio aggregato era pari a 0,22. In termini semplici, questo valore indica che, durante il periodo osservato, il gruppo con la clearance del ctDNA ha mostrato un rischio di evento più basso rispetto al gruppo senza clearance. Il dato, tuttavia, dimostra un’associazione e non prova che la scomparsa del ctDNA sia da sola la causa del risultato migliore. Inoltre, il test non può ancora essere utilizzato autonomamente per decidere quale trattamento somministrare a un paziente.
Le informazioni più favorevoli sono state osservate nei pazienti che avevano ottenuto sia la clearance del ctDNA sia una risposta patologica completa. In altre parole, queste persone non presentavano più tracce rilevabili del tumore nel sangue e, dopo l’intervento, non mostravano tumore vitale nel tessuto analizzato. Rispetto ai pazienti che non avevano ottenuto nessuno dei due risultati, quelli con entrambe le risposte avevano una sopravvivenza libera da eventi più favorevole. In questo confronto, l’hazard ratio era pari a 0,10. Questo risultato suggerisce che mettere insieme le informazioni provenienti dal sangue e quelle ottenute dall’analisi del tessuto potrebbe aiutare a distinguere meglio i pazienti con un rischio più basso da quelli che potrebbero avere una maggiore probabilità di ricaduta. Il ctDNA potrebbe infatti offrire una fotografia della risposta durante il trattamento, mentre l’esame del tessuto permette di verificare che cosa è rimasto nel tumore rimosso.
Anche i dati a 24 mesi hanno mostrato risultati numericamente più favorevoli nel gruppo trattato con Dato-DXd. La percentuale di pazienti senza eventi era del 70,5% nel gruppo con oleclumab, del 75,7% in quello con monalizumab e del 77,9% tra i pazienti trattati con Dato-DXd. Anche in questo caso, però, la differenza non è sufficiente per parlare di una superiorità definitiva. Saranno necessari studi più ampi e un periodo di osservazione più lungo per capire se il vantaggio verrà confermato nel tempo. Il ctDNA potrebbe quindi diventare uno strumento importante per seguire i pazienti con tumore polmonare operabile. Un esame del sangue potrebbe aiutare a capire prima se una terapia sta funzionando e a individuare chi presenta ancora un rischio maggiore di malattia residua. In futuro, queste informazioni potrebbero contribuire a personalizzare meglio i controlli e i trattamenti.
Per il momento, però, la clearance del ctDNA deve essere considerata un indicatore promettente, da valutare insieme agli esami radiologici, all’analisi del tessuto e alla situazione clinica generale. Il messaggio principale dello studio è che osservare il DNA tumorale nel sangue potrebbe aggiungere informazioni importanti a quelle ottenute dall’esame del tumore dopo l’intervento. La combinazione tra ctDNA e risposta patologica potrebbe aiutare a prevedere meglio il rischio di ricaduta, ma servono ulteriori conferme prima che questo approccio diventi una pratica abituale nella cura dei pazienti.
