Immunoterapia, futuro di curee di qualità di vita dei pazienti

Intervista a Michele Maio (nella foto), direttore del Centro di Immunoncologia del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena sul ruolo innovativo dell'immunoterapia nella cura di alcuni tipi di tumori

In che modo l'immunoterapia ha cambiato il paradigma di cura in oncologia? L'immunoterapia ha già cambiato il paradigma di cura per alcuni tipi di tumore e, in questi ultimi anni, lo sta cambiando ancora per altre tipologie. Essa è basata, infatti, su una strategia di azione completamente diversa rispetto alle altre terapie disponibili: usa il sistema immunitario del paziente per combattere il cancro. Quando l'immunoterapia funziona e questo meccanismo viene attivato in maniera adeguata, si ottiene un vantaggio clinico per il paziente che si traduce generalmente in un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza e della qualità di vita anche a lunghissimo termine. Cosa sono i fenotipi immunitari e in che modo il sistema immunitario interagisce con il tumore? Cercando di semplificare, possiamo dire che affinché il sistema immunitario, una volta attivato dai farmaci immunoterapici, possa funzionare in maniera adeguata nel tenere sotto controllo la malattia, devono coesistere varie condizioni: le cellule tumorali devono avere un fenotipo 'permissivo' all'attività citotossica dei linfociti T, ossia devono esprimere tutta una serie di molecole di membrana, come ad esempio alcuni tipi dei cosiddetti antigeni, che permettono al tumore di essere riconosciuto in maniera efficiente dal sistema immunitario. Inoltre, il tumore deve vivere all'interno di un micro ambiente in grado di facilitare il sistema immunitario attivato dall'immunoterapia. In alcuni casi, infatti, tale micro ambiente viene usato dal tumore per 'mascherarsi' impedendo al sistema immunitario all'interno del tumore di attivarsi per distruggere le cellule tumorali. In generale, noi sappiamo che quando un tumore di base è maggiormente infiltrato dalle cellule del sistema immunitario, definito fenotipo 'caldo' del tumore, esso è maggiormente sensibile all'immunoterapia. Al contrario invece, quando ci troviamo di fronte da un fenotipo di tumore 'freddo', nel quale vi è pochissima componente immunitaria all'interno, i pazienti rispondono peggio al trattamento immunoterapico. Come funziona il ciclo della risposta immunitaria antitumorale? Cosa accade quando questo meccanismo fallisce? Partiamo dal presupposto che grazie alla ricerca, oramai sappiamo che il sistema immunitario è in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Questo accade svariate volte nel corso della vita di tutti noi, impedendo l'evidenza della malattia. Tuttavia, quando questi meccanismi di riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario si interrompono, a causa di migliaia di variabili o cause talvolta ancora ignote, c'è l'evidenza della malattia. È così che il tumore sfugge al controllo del sistema immunitario e le cellule tumorali possono proliferare e dare luogo a quello che definiamo cancro clinicamente visibile. In che modo la conoscenza dei fenotipi e del ciclo immunitario sta orientando la ricerca? Attualmente la ricerca si sta orientando principalmente verso tre macro capitoli: il primo riguarda la possibilità di modificare il fenotipo del tumore, ossia le sue caratteristiche di base, da 'freddo' – condizione nella quale, come anticipato, il tumore è meno capace di essere riconosciuto dal sistema immunitario attivato attraverso le immunoterapie - a 'caldo', migliorando in questo modo il tasso di successo delle immunoterapie. Si sta cercando poi di indagare come e se è possibile invece modificare le caratteristiche del micro ambiente in cui il tumore vive. Infine, il terzo grande capitolo riguarda la possibilità di cambiare le caratteristiche delle cellule tumorali stesse per rendere più riconoscibili dal sistema immunitario. Quali sono le sfide nel trattamento del tumore del polmone in Italia? Il tumore del polmone, di cui la tipologia definita non a piccole cellule (Nsclc) rappresenta circa l'85 per cento dei casi, resta ancora oggi uno dei tumori più difficili che gli oncologi si trovano ad affrontare, responsabile ogni anno di oltre 1.6 milioni di decessi nel mondo. Nel 2018 sono attese in Italia circa 41.500 nuove diagnosi di tumore del polmone, delle quali oltre il 30 per cento nel sesso femminile. In questo scenario l'immunoterapia sta rappresentando un nuovo filone nel trattamento del tumore del polmone. Un campo dove - tranne per una quota percentuale minima di tumori del polmone (2-3 per cento dei pazienti) che hanno delle caratteristiche molecolari e delle mutazioni tali da renderli suscettibili ad alcune terapie mirate - negli ultimi trenta anni non ci sono stati degli avanzamenti significativi. Quello che sappiamo oggi è che l'immunoterapia funziona nel trattamento del tumore del polmone – abbiamo già dei farmaci approvati nel trattamento in prima linea e in seconda linea – per cui la sfida in Italia - e come nel resto del mondo - è rappresentata dalla possibilità di aumentare la percentuale di soggetti che rispondono positivamente all'immunoterapia, migliorarne ulteriormente la sopravvivenza, avere a disposizione nuove combinazioni e strategie terapeutiche e nuovi farmaci immunoterapici che, partendo dai risultati già molto interessanti ottenuti fino ad oggi, ci permettano di ottenere degli esiti ancora più importanti. Quali sono i risultati più importanti raggiunti dall'immunoncologia nel tumore del polmone? Da un lato certamente si è aumentato il tasso di risposta alla terapia, quindi si è incrementato il numero di pazienti che traggono beneficio oggettivo dal trattamento immunoterapico. Dall'altro lato cominciamo ad avere dati molto solidi relativamente alla capacità di aumentare la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti affetti da tumore del polmone. Non esistono però ancora dei risultati a lungo termine, in termini di sopravvivenza, semplicemente perché in questo tipo di tumore si è iniziato da relativamente poco tempo ad utilizzare questo tipo di trattamenti. A luglio di quest'anno è stato approvato anche in Italia atezolizumab, immunoterapico anti PD-L1 per il trattamento di pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule. Quali sono i benefici del suo meccanismo d'azione differente rispetto a quello dei farmaci fino ad ora utilizzati? Atezolizumab fa parte di una nuova categoria di farmaci immunoterapici che hanno la capacità di bloccare il ligando PD-L1. In questo caso, a differenza degli altri farmaci disponibili in passato, ci troviamo di fronte ad un agente terapeutico basato su un meccanismo d'azione del tutto nuovo. Nonostante la ricerca sia ancora in corso, ciò potrebbe significare che è possibile raggiungere, dal punto di vista immunologico, una migliore efficacia del trattamento. Quale può essere l'evoluzione dell'immunoterapia nel trattamento del polmone e di altre patologie oncologiche? L'immunoterapia direi che rappresenta quasi una strada obbligata per il futuro del trattamento del cancro. Certamente possiamo affermare che oggi l'immunoterapia rappresenta una nuova strategia di cura oltre a quelle disponibili, poiché negli ultimi 5 anni ci ha permesso di ottenere dei risultati, in alcuni tipi di tumore, assolutamente impensabili. A mio parere l'evoluzione dell'immunoterapia, in particolare nel trattamento del tumore del polmone ma non solo, vedrà la ricerca indagare possibili nuovi ulteriori meccanismi di azione o combinazioni terapeutiche dell'immunoterapie anche con altri farmaci standard (ad esempio la chemioterapia) con l'obiettivo di cercare di aumentare sempre di più la percentuale di pazienti che rispondono positivamente a questo tipo di terapia. Quindi, un futuro di cure a dei pazienti e della loro qualità di vita. (STEFANO SERMONTI)