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NEUROBIOLOGIA

Scoperto il difetto cellulare
che causa l'atassia ereditaria

Grazie al sostegno di Fondazione Telethon, la scoperta della causa dello sviluppo della SCA28, fatta dl team di ricerca guidato dai professori Alfredo Brusco e Filippo Tempia dell’Università di Torino e NICO

30 Dicembre 2018

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Scoperto il difetto cellulare che causa l'atassia ereditaria

I nostri movimenti quotidiani prevedono una coordinazione inconscia, operata dal cervelletto, la parte più antica del cervello. La perdita di questa capacità, chiamata 'atassia', è un sintomo comune a molte malattie neurologiche. Una parte delle atassie è ereditaria, ha cioè una causa genetica: un singolo gene, tra i 20 mila che compongono il nostro genoma, è mutato e non riesce a sintetizzare la proteina corrispondente o ne sintetizza una malfunzionante. Questo provoca nei pazienti una progressiva e irreversibile degenerazione del cervelletto, ma le ragioni per cui questo fenomeno avviene sono spesso ignote. In un lavoro pubblicato sulla rivista internazionale Neurobiology of Disease, i gruppi del professor Alfredo Brusco (Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino) e del professor Filippo Tempia (Dipartimento di Neuroscienze Rita-Levi Montalcini e NICO - Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi Tempia dell’Università di Torino) dell’Università di Torino hanno chiarito il meccanismo attraverso cui insorge e si sviluppa una forma di atassia ereditaria chiamata SCA28. Nel 2006 gli stessi gruppi avevano contribuito alla scoperta del gene AFG3L2 che mutato causa la patologia. La ricerca - iniziata oltre 10 anni fa - è stata condotta dalle dottoresse Cecilia Mancini ed Eriola Hoxha grazie al supporto della Fondazione Telethon, ed è frutto della collaborazione di numerosi ricercatori di centri nazionali e internazionali (Università di Torino, Milano e Bologna; Istituto San Raffaele di Milano e Istituto di Biotecnologie dell’Università di Helsinki).
 
Grazie a tecniche di biologia molecolare, i ricercatori hanno introdotto nel genoma del topo una variante del gene AFG3L2 presente nei pazienti, generando così un modello murino di atassia SCA28.  Come nell’uomo, i topolini hanno sviluppato una forma di malattia lieve, visibile solo nell’età adulta e lentamente progressiva. «Lo studio di questo modello creato in laboratorio ci ha permesso di scoprire che la malattia è causata da un difetto nella funzione dei mitocondri, le cosiddette centrali energetiche della cellula - spiega il professor Alfredo Brusco - Nella SCA28 la proteina AFG3L2 non funziona correttamente, e i mitocondri assumono una forma anomala perdendo progressivamente la capacità di sintetizzare ATP. La causa di questo 'malfunzionamento' - continua Brusco - sta nel ruolo di AFG3L2, che ha il compito di ripulire i mitocondri dalle proteine anomale o degradate. Nella SCA28 i mitocondri accumulano questi prodotti di scarto senza riuscire a eliminarli: a lungo termine funzionano sempre peggio provocando un danno cellulare».
 
«Questo meccanismo, noto come 'proteostasi mitocondriale', è importante nell’invecchiamento ed è coinvolto in altre patologie neurodegenerative più conosciute, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. I risultati sui topi - aggiunge il professor Filippo Tempia - ci hanno permesso di individuare alcuni farmaci in grado di inibire la sintesi di proteine mitocondriali, e che potrebbero essere in grado di invertire il processo patologico e rallentare o impedire la progressione della malattia». «Questo lavoro aumenta la nostra comprensione dei meccanismi responsabili delle atassie e porterà a nuove scoperte sulla funzione del cervelletto. Lo studio - conclude il professor Brusco - apre nuove possibilità da esplorare nel trattamento di questa e altre patologie neurologiche». (EUGENIA SERMONTI)
 
Neurobiology of Disease, 30 October 2018
Mice harbouring a SCA28 patient mutation in AFG3L2 develop late-onset ataxia associated with enhanced mitochondrial proteotoxicity

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