Il morbo di Alzheimer continua a rappresentare una delle sfide più importanti per la medicina e la ricerca scientifica. Con l’invecchiamento della popolazione mondiale, il numero di persone colpite da questa patologia è destinato ad aumentare considerevolmente: secondo le stime, entro il 2050 i casi potrebbero raggiungere i 153 milioni. A fornire nuove informazioni sui meccanismi alla base della malattia è uno studio pubblicato il 28 ottobre 2026 sulla prestigiosa rivista scientifica Nature, dal titolo originale Alzheimer’s disease genetics converges on microglial and neuronal dysregulation. La ricerca amplia le conoscenze sulle basi genetiche dell’Alzheimer e porta l’attenzione su due protagonisti della salute cerebrale: la microglia e i neuroni. I risultati suggeriscono infatti che le alterazioni di queste due popolazioni cellulari siano strettamente collegate al rischio genetico di sviluppare la malattia. La predisposizione genetica all’Alzheimer è nota da tempo. Le stime indicano che la componente ereditaria può spiegare circa il 60-80% della variabilità del rischio nella popolazione. Questo, naturalmente, non significa che la malattia sia inevitabile per chi presenta determinate caratteristiche genetiche. Fino a oggi, tuttavia, gli studi avevano identificato un numero relativamente limitato di regioni del DNA associate alla patologia. La nuova ricerca ha permesso di ampliare significativamente queste conoscenze. Gli studiosi hanno analizzato i dati di 109.479 persone affette da Alzheimer, 74.141 casi proxy, oltre 2,1 milioni di controlli e circa 500.000 controlli proxy.
Attraverso un’analisi condotta su popolazioni di diverse origini ancestrali sono stati individuati 118 loci genetici associati alla malattia, ai quali si aggiungono altri 9 loci emersi da analisi specifiche. Particolarmente significativo è il fatto che 48 di queste associazioni siano nuove. Un altro dato importante riguarda l’ereditabilità basata sugli SNP, cioè sulle piccole variazioni presenti nel DNA. La sua stima è risultata pari al 16%, quasi tre volte superiore rispetto ad alcune valutazioni precedenti. Questi risultati suggeriscono che il contributo delle varianti genetiche comuni al rischio di Alzheimer sia stato sottovalutato e che la predisposizione alla malattia coinvolga un numero di fattori genetici maggiore di quanto si pensasse.
Uno degli aspetti più interessanti dello studio pubblicato su Nature riguarda la microglia, le cellule che costituiscono il principale sistema immunitario del cervello. Il loro compito è fondamentale: sorvegliano il tessuto nervoso, eliminano residui cellulari e intervengono in presenza di sostanze potenzialmente dannose. In condizioni normali contribuiscono a mantenere l’equilibrio dell’ambiente cerebrale. La presenza di alterazioni patologiche, tra cui l’accumulo di beta-amiloide, può influenzare il comportamento di queste cellule e modificare la risposta immunitaria del cervello. Una reazione che inizialmente ha una funzione protettiva può diventare disfunzionale, contribuendo ai processi infiammatori e alla progressione del danno cerebrale. I risultati dello studio mostrano che i geni maggiormente espressi nella microglia delle persone affette da Alzheimer presentano un arricchimento del rischio genetico associato alla malattia. È un’indicazione importante, perché rafforza l’ipotesi che la microglia non sia semplicemente coinvolta nelle conseguenze della neurodegenerazione, ma possa partecipare direttamente ai meccanismi biologici che caratterizzano la patologia. Accanto alla microglia, la ricerca ha evidenziato un coinvolgimento diretto dei neuroni, le cellule responsabili della trasmissione delle informazioni nel sistema nervoso. Nei soggetti con Alzheimer, alcuni geni risultano meno espressi nei neuroni rispetto alle persone sane. Anche questi geni mostrano un’associazione con il rischio genetico della malattia. Il dato suggerisce che, oltre alle alterazioni della risposta immunitaria cerebrale, siano coinvolti anche i meccanismi che regolano il normale funzionamento delle cellule nervose. La perdita progressiva delle connessioni tra neuroni e il deterioramento della comunicazione sinaptica sono infatti elementi centrali nella compromissione delle funzioni cognitive. L’aspetto interessante è che lo studio mette in evidenza una possibile convergenza tra due fenomeni: da una parte l’alterazione dell’attività microgliale, dall’altra la riduzione dell’espressione di determinati geni neuronali.
Questo aiuta a comprendere perché l’Alzheimer non possa essere considerato soltanto una malattia caratterizzata dall’accumulo di proteine anomale, ma debba essere studiato come una patologia complessa, nella quale interagiscono diversi tipi cellulari. Le nuove informazioni genetiche potrebbero avere importanti ripercussioni anche sullo sviluppo di future terapie. Individuare i geni associati alla malattia permette infatti di approfondire i meccanismi biologici che ne regolano l’attività e di identificare potenziali bersagli farmacologici. In particolare, intervenire sui processi che controllano la funzione della microglia potrebbe rappresentare una nuova direzione di ricerca. Comprendere come modulare la risposta immunitaria cerebrale potrebbe aiutare a contrastare alcuni dei meccanismi coinvolti nella progressione della malattia. Parallelamente, lo studio delle alterazioni genetiche che interessano i neuroni potrebbe contribuire a individuare strategie per proteggerne la funzionalità e preservare le connessioni nervose. La ricerca ha inoltre permesso di migliorare la previsione poligenica del rischio, prendendo in considerazione l’effetto combinato di numerose varianti genetiche.
