Una delle sfide più difficili dell’oncologia non è eliminare le cellule tumorali, ma scovare quelle che sembrano scomparse. Alcune, infatti, entrano in uno stato di “dormienza”: smettono temporaneamente di proliferare, sfuggono alle terapie e possono riattivarsi anche anni dopo, provocando una ricaduta della malattia. Ora una ricerca pubblicata sulla rivista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) apre una strada innovativa per affrontare questo problema. Gli scienziati hanno sviluppato una tecnologia che utilizza la luce per controllare con estrema precisione una proteina coinvolta nella dormienza delle cellule tumorali, con l’obiettivo di colpire il tumore limitando gli effetti indesiderati sul resto dell’organismo. Al centro dello studio c’è il recettore dei glucocorticoidi (GR), una proteina che permette alle cellule di rispondere agli ormoni dello stress, come il cortisolo. Questo recettore è fondamentale per numerose funzioni fisiologiche, tra cui la regolazione dell’infiammazione e della risposta immunitaria. Negli ultimi anni, però, è emerso anche un lato meno noto della sua attività. In diversi tumori solidi, in particolare nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, il GR può favorire l’ingresso delle cellule cancerose in uno stato di quiescenza. In questa condizione le cellule non muoiono, ma rallentano drasticamente il metabolismo e diventano molto meno sensibili alla chemioterapia e ad altri trattamenti.
Il problema è che eliminare completamente il recettore dei glucocorticoidi non è una soluzione praticabile. La proteina svolge infatti funzioni essenziali nei tessuti sani e una sua inibizione sistemica provocherebbe effetti collaterali importanti. Per superare questo limite, i ricercatori hanno progettato una nuova classe di molecole chiamate photoPROTAC, una versione evoluta dei PROTAC, farmaci capaci di indurre la degradazione selettiva di specifiche proteine all’interno della cellula. La novità consiste nell’inserimento di un “interruttore molecolare” sensibile alla luce. Illuminando il composto con determinate lunghezze d’onda, la sua struttura cambia conformazione e il farmaco può essere acceso oppure spento in modo reversibile. In pratica, la luce diventa un telecomando molecolare che consente di decidere quando e dove degradare il recettore dei glucocorticoidi. I ricercatori hanno sintetizzato diversi photoPROTAC, individuando due molecole particolarmente promettenti, denominate KH-5-306 e KH-5-309. Nei test di laboratorio queste sono riuscite a eliminare il recettore GR con elevata efficacia già a concentrazioni estremamente basse, dell’ordine dei nanomolari.
Ancora più importante è stata la loro selettività. Nella conformazione attiva, ottenuta grazie alla luce, i composti degradano il recettore bersaglio; nella conformazione inattiva rimangono praticamente privi di attività biologica. Questo significa che il trattamento potrebbe essere controllato sia nel tempo sia nello spazio, limitando l’azione alle sole aree illuminate. L’analisi dell’espressione genica ha mostrato che soltanto la forma attiva del photoPROTAC è in grado di interrompere i programmi molecolari responsabili della dormienza cellulare. In altre parole, il trattamento sembra impedire alle cellule tumorali di mantenersi in quello stato “ibernato” che le rende resistenti ai farmaci. Si tratta di un risultato particolarmente interessante perché la dormienza rappresenta una delle principali cause delle recidive oncologiche: anche quando il tumore sembra completamente eliminato, alcune cellule possono sopravvivere silenziosamente e riattivarsi nel tempo.
La ricerca rappresenta anche un importante passo avanti nel campo della fotofarmacologia, una disciplina emergente che punta a controllare l’attività dei farmaci attraverso stimoli luminosi. L’idea è semplice quanto rivoluzionaria: anziché distribuire un principio attivo che agisce indistintamente in tutto il corpo, si potrebbe attivarlo solo nel tessuto malato, aumentando la precisione terapeutica e riducendo la tossicità. Sebbene i risultati siano ancora limitati agli studi sperimentali in laboratorio e serviranno ulteriori ricerche prima di un’applicazione clinica, il lavoro pubblicato su PNAS dimostra che è possibile intervenire in modo estremamente mirato sui meccanismi biologici che permettono alle cellule tumorali di nascondersi alle terapie. Un approccio che, in futuro, potrebbe contribuire non solo a rendere più efficaci i trattamenti contro il cancro, ma anche a ridurre il rischio di quelle ricadute che ancora oggi rappresentano una delle principali sfide dell’oncologia moderna.
