Rendere il tumore più visibile al sistema immunitario per permettere alle cellule T di riconoscerlo e attaccarlo. È questa l'idea alla base di un nuovo studio pubblicato su PNAS, che apre una possibile strada nella ricerca contro il medulloblastoma, uno dei tumori cerebrali maligni più frequenti in età pediatrica. Al centro del lavoro c'è l'interferone gamma, una molecola prodotta naturalmente dal sistema immunitario. I ricercatori hanno scoperto che, nei modelli sperimentali utilizzati, questa sostanza può aiutare le cellule del tumore a presentare meglio i propri antigeni e quindi a diventare più facilmente riconoscibili dai linfociti T. Il punto di partenza della ricerca è un problema che da tempo rende difficile utilizzare l'immunoterapia contro il medulloblastoma. Questo tumore viene considerato poco “visibile” dal sistema immunitario. In altre parole, anche quando nel tumore sono presenti cellule immunitarie capaci di combatterlo, queste possono avere difficoltà a riconoscere con precisione le cellule malate.
Per capire meglio il problema bisogna guardare a quello che succede sulla superficie delle cellule tumorali. Le cellule espongono infatti alcuni frammenti delle proprie proteine attraverso molecole chiamate MHC di classe I. È uno dei sistemi che permette ai linfociti T di capire che cosa sta succedendo all'interno di una cellula e, quando riconoscono un segnale anomalo, di intervenire. Nel medulloblastoma questo meccanismo può essere poco attivo. Le cellule tumorali mostrano pochi di questi segnali e possono quindi risultare più difficili da individuare. È come se una parte delle informazioni necessarie al sistema immunitario per identificare il tumore fosse stata abbassata di volume. I ricercatori hanno però osservato qualcosa di interessante. Anche se il medulloblastoma presenta livelli bassi di MHC di classe I, le cellule T possono comunque avere un effetto sulla crescita del tumore. Negli esperimenti, quando i linfociti T CD8+ venivano eliminati, il tumore cresceva più rapidamente. Al contrario, quando venivano introdotti linfociti T capaci di riconoscere il tumore, la sopravvivenza dei topi aumentava.
A quel punto è diventato centrale il ruolo dell'interferone gamma, prodotto proprio dalle cellule T, la ricerca ha mostrato che questa molecola può aumentare la presenza delle MHC di classe I sulle cellule del medulloblastoma. In pratica, l'interferone sembra aiutare il tumore a diventare più “leggibile” per il sistema immunitario. Il meccanismo è interessante perché crea una sorta di collegamento tra le cellule immunitarie e quelle tumorali, le cellule T producono interferone gamma, l'interferone agisce sulle cellule del tumore e aumenta la loro capacità di presentare gli antigeni. A quel punto le cellule T possono riconoscerle più facilmente e attaccarle. La ricerca non si è fermata alla semplice osservazione di questo meccanismo, gli scienziati hanno cercato di capire se fosse possibile sfruttarlo direttamente contro il tumore, portando l'interferone nella zona interessata. Per farlo hanno utilizzato una tecnica chiamata convection-enhanced delivery, che permette di somministrare una sostanza direttamente all'interno del tessuto tumorale. L'obiettivo è concentrare il trattamento dove serve, evitando per quanto possibile una distribuzione generalizzata nell'organismo, nei modelli animali di medulloblastoma, la somministrazione locale di interferone gamma ha aumentato l'attività delle cellule T CD8+ contro il tumore e ha prolungato la sopravvivenza degli animali. Secondo gli autori, questi risultati mostrano che l'interferone può funzionare come una sorta di “alleato” delle cellule T, rendendo più efficace la loro capacità di riconoscere e uccidere le cellule tumorali.
La scoperta è interessante anche perché affronta uno dei limiti dell'immunoterapia. Spesso si pensa all'immunoterapia come a un modo per potenziare il sistema immunitario e spingerlo ad attaccare il tumore. In questo caso, invece, i ricercatori hanno seguito una strada leggermente diversa: non soltanto aiutare le difese dell'organismo, ma fare in modo che il tumore sia più facile da vedere. È una differenza importante. Se una cellula T non riesce a riconoscere bene una cellula tumorale, aumentare semplicemente il numero o l'attività delle cellule immunitarie potrebbe non essere sufficiente. Rendere prima il tumore più riconoscibile potrebbe invece facilitare il lavoro delle cellule T, Il problema, naturalmente, è capire se questo meccanismo possa funzionare anche nell'uomo e qui è necessario essere prudenti. Lo studio pubblicato su PNAS è ancora preclinico: i risultati descritti sono stati ottenuti attraverso esperimenti di laboratorio e soprattutto in modelli murini. Non dimostrano quindi che la somministrazione locale di interferone gamma sia già un trattamento efficace per i bambini o per gli adulti con medulloblastoma.
Prima di arrivare a una possibile sperimentazione clinica saranno necessari altri studi : bisognerà capire quale sia la dose più adatta, come somministrare la sostanza in sicurezza e se il beneficio osservato nei modelli animali possa essere riprodotto nei pazienti. C'è poi un'altra questione importante. Il sistema immunitario è molto complesso e stimolarlo localmente non significa necessariamente ottenere sempre una risposta efficace contro il tumore. Sarà quindi necessario capire quali pazienti potrebbero eventualmente beneficiare di una strategia di questo tipo e se l'interferone possa essere combinato con altre forme di immunoterapia, il lavoro pubblicato su PNAS si inserisce comunque in una linea di ricerca che da anni cerca di superare il problema della scarsa risposta immunitaria dei tumori cerebrali. Studi precedenti avevano già indicato la possibilità di aumentare la presentazione degli antigeni nel medulloblastoma attraverso l'interferone gamma; la nuova ricerca porta questo concetto un passo più avanti, mostrando nei modelli sperimentali che la somministrazione locale può favorire l'azione delle cellule T e migliorare il controllo del tumore.
Il risultato più interessante, quindi, non è che sia stata trovata una nuova cura per il medulloblastoma è piuttosto l'idea che un tumore apparentemente difficile da riconoscere possa essere reso più visibile alle difese dell'organismo. Per la ricerca oncologica è un passaggio importante da approfondire. Il sistema immunitario potrebbe avere già una certa capacità di contrastare il tumore, ma potrebbe non riuscire a sfruttarla pienamente perché le cellule malate non mostrano abbastanza segnali per essere individuate. L'interferone gamma potrebbe aiutare proprio a riaccendere quei segnali. Nei topi, questo ha permesso alle cellule T di colpire meglio il medulloblastoma e ha portato a una maggiore sopravvivenza. Ora resta da capire se lo stesso meccanismo potrà essere utilizzato anche nei pazienti.
La strada è quindi ancora lunga, ma la domanda sollevata da questo studio è molto concreta: e se, per aiutare il sistema immunitario a combattere un tumore, non fosse necessario soltanto potenziare le sue difese, ma anche rendere il tumore più facile da vedere? È su questa possibilità che i ricercatori stanno ora concentrando l'attenzione.
